Nome generico: etravirina
Forma di dosaggio: tavoletta
Classe di farmaci: NNRTI
Su questa pagina
- Indicazioni e utilizzo
- Dosaggio e somministrazione
- Forme di dosaggio e punti di forza
- Controindicazioni
- Avvertenze e precauzioni
- Reazioni avverse/effetti collaterali
- Interazioni farmacologiche
- Utilizzare in popolazioni specifiche
- Sovradosaggio
- Descrizione
- Farmacologia clinica
- Tossicologia non clinica
- Studi clinici
- Modalità di fornitura/stoccaggio e manipolazione
- Informazioni di consulenza per il paziente
Indicazioni e utilizzo per Intelence
Intelligenza®, in combinazione con altri agenti antiretrovirali, è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni[vedere Microbiologia (12.4) e Studi clinici (14) ].
Dosaggio e amministrazione di Intelence
Dosaggio raccomandato nei pazienti adulti
La dose orale raccomandata di Intelence per i pazienti adulti è di 200 mg (una compressa da 200 mg o due compresse da 100 mg) da assumere due volte al giorno dopo un pasto. Il tipo di alimento non pregiudica l'esposizione a Intelence[vedere Farmacologia clinica (12.3) ].
Dosaggio consigliato durante la gravidanza
La dose orale raccomandata di Intelence per le persone in gravidanza è di 200 mg (una compressa da 200 mg o due compresse da 100 mg) da assumere due volte al giorno dopo un pasto[vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1) ].
Dosaggio raccomandato nei pazienti pediatrici (da 2 anni a meno di 18 anni di età)
La dose raccomandata di Intelence per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni e con peso corporeo di almeno 10 kg si basa sul peso corporeo (vedere Tabella 1 ) non eccedente la dose raccomandata per gli adulti. Intelence deve essere assunta per via orale, dopo un pasto. Il tipo di alimento non pregiudica l'esposizione a Intelence[vedere Farmacologia clinica (12.3) ].
| Peso corporeo chilogrammi (kg) | Dose |
|---|---|
| maggiore o uguale a 10 kg a meno di 20 kg | 100 mg due volte al giorno |
| maggiore o uguale a 20 kg a meno di 25 kg | 125 mg due volte al giorno |
| maggiore o uguale a 25 kg a meno di 30 kg | 150 mg due volte al giorno |
| maggiore o uguale a 30 kg | 200 mg due volte al giorno |
Metodo di somministrazione
Istruire i pazienti a deglutire le compresse Intelence intere con liquidi come l'acqua. I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse Intelence intere possono disperdere le compresse in acqua. Istruire il paziente a fare quanto segue:
- posizionare la/e compressa/e in 5 ml (1 cucchiaino) di acqua, o almeno una quantità sufficiente di liquido per coprire il farmaco,
- mescolare bene fino a quando l'acqua appare lattiginosa,
- aggiungere circa 15 ml (1 cucchiaio) di liquido. È possibile utilizzare acqua, ma altri liquidi, come succo d'arancia o latte, possono migliorare il gusto. I pazienti non devono mettere le compresse nel succo d'arancia o nel latte senza prima aver aggiunto acqua. Evitare l'uso di bevande calde (temperatura maggiore di 104°F [maggiore di 40°C]) o gassate.
- bevi subito il composto,
- sciacquare il bicchiere più volte con succo d'arancia, latte o acqua e ogni volta ingoiare completamente il risciacquo per assicurarsi che il paziente assuma l'intera dose.
Forme di dosaggio e punti di forza
- Compresse da 25 mg di colore da bianco a biancastro, ovali, con linea di frattura con impresso 'TMC' su un lato.
- Compresse ovali da 100 mg di colore da bianco a biancastro con impresso 'TMC125' su un lato e '100' sull'altro lato.
- Compresse da 200 mg di colore da bianco a biancastro, biconvesse, oblunghe con impresso 'T200' su un lato.
Controindicazioni
Nessuno.
Avvertenze e precauzioni
Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità
Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, potenzialmente pericolose per la vita e fatali. Negli studi clinici, questi includono casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme. Sono state segnalate anche reazioni di ipersensibilità, inclusa eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), caratterizzata da eruzione cutanea, segni costituzionali e talvolta disfunzione d'organo, inclusa insufficienza epatica. Negli studi clinici di fase 3, sono state riportate eruzioni cutanee di grado 3 e 4 nell'1,3% dei soggetti trattati con Intelence rispetto allo 0,2% dei soggetti trattati con placebo. Un totale del 2,2% dei soggetti con infezione da HIV-1 che hanno ricevuto Intelence ha interrotto gli studi di Fase 3 a causa di un'eruzione cutanea[vedere Reazioni avverse (6.1) ]. L'eruzione cutanea si è verificata più comunemente durante le prime 6 settimane di terapia. L'incidenza di eruzioni cutanee era maggiore nelle femmine[vedere Reazioni avverse (6.1) ]. La sindrome di Stevens-Johnson è stata riportata nell'1,1% (2/177) dei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni che hanno ricevuto Intelence in combinazione con altri agenti antiretrovirali per l'HIV-1 in uno studio osservazionale.
Interrompere immediatamente Intelence se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (inclusi, a titolo esemplificativo, eruzioni cutanee o eruzioni cutanee gravi accompagnate da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale , epatite, eosinofilia, angioedema). Lo stato clinico, comprese le transaminasi epatiche, deve essere monitorato e deve essere iniziata una terapia appropriata. Il ritardo nell'interruzione del trattamento con Intelence dopo l'insorgenza di una grave eruzione cutanea può provocare una reazione pericolosa per la vita.
Rischio di reazioni avverse o perdita di risposta virologica a causa di interazioni farmacologiche
L'uso concomitante di Intelence e altri farmaci può causare interazioni farmacologiche potenzialmente significative, alcune delle quali possono portare a[vedere Interazioni farmacologiche (7.3)] :
- Perdita dell'effetto terapeutico del farmaco concomitante o Intelence e possibile sviluppo di resistenza.
- Possibili reazioni avverse clinicamente significative dovute a maggiori esposizioni di Intelence o altri farmaci concomitanti.
Vedere Tabella 4 per le misure per prevenire o gestire queste possibili e note interazioni farmacologiche significative, comprese le raccomandazioni sul dosaggio. Considerare il potenziale di interazioni farmacologiche prima e durante la terapia con Intelence e rivedere i farmaci concomitanti durante la terapia con Intelence.
Sindrome da immunoricostituzione
La sindrome da immunoricostituzione è stata segnalata in pazienti trattati con terapia antiretrovirale combinata, incluso Intelence. Durante la fase iniziale del trattamento antiretrovirale combinato, i pazienti il cui sistema immunitario risponde possono sviluppare una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (comeMycobacterium aviuminfezione, citomegalovirus,Pneumocystis jirovecipolmonite (PCP) o tubercolosi), che possono richiedere un'ulteriore valutazione e trattamento.
Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves, la polimiosite, la sindrome di Guillain-Barré e l'epatite autoimmune) nel contesto della ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Ridistribuzione del grasso
In pazienti in terapia antiretrovirale sono state osservate ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo, inclusi obesità centrale, ingrossamento del grasso dorsocervicale (gobba di bufalo), deperimento periferico, deperimento facciale, ingrossamento del seno e 'aspetto cushingoide'. Il meccanismo e le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciuti. Non è stata stabilita una relazione causale.
Reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono descritte più dettagliatamente in altre sezioni:
- Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità[vedere Avvertenze e precauzioni (5.1) ].
- Sindrome da immunoricostituzione[vedere Avvertenze e precauzioni (5.3) ].
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Esperienza di studi clinici negli adulti
La valutazione della sicurezza si basa su tutti i dati di 1203 soggetti negli studi di fase 3 controllati con placebo, TMC125-C206 e TMC125-C216, condotti in soggetti adulti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con antiretrovirali, 599 dei quali hanno ricevuto Intelence (200 mg due volte al giorno). In questi studi aggregati, l'esposizione mediana per i soggetti nel braccio Intelence e nel braccio placebo è stata rispettivamente di 52,3 e 51,0 settimane. Le interruzioni dovute a reazioni avverse al farmaco (ADR) sono state del 5,2% nel braccio Intelence e del 2,6% nel braccio placebo.
L'ADR più frequentemente segnalata con gravità almeno di Grado 2 è stata l'eruzione cutanea (10,0%). Sindrome di Stevens-Johnson, reazione di ipersensibilità al farmaco ed eritema multiforme sono stati riportati in meno dello 0,1% dei soggetti durante lo sviluppo clinico con Intelence[vedere Avvertenze e precauzioni (5.1) ]. Un totale del 2,2% dei soggetti con infezione da HIV-1 negli studi di Fase 3 che hanno ricevuto Intelence ha interrotto il trattamento a causa di un'eruzione cutanea. In generale, negli studi clinici, l'eruzione cutanea è stata da lieve a moderata, si è verificata principalmente nella seconda settimana di terapia ed è stata rara dopo la settimana 4. L'eruzione cutanea generalmente si è risolta entro 1-2 settimane continuando la terapia. L'incidenza di rash è stata maggiore nelle donne rispetto agli uomini nel braccio Intelence negli studi di Fase 3 (rash ≧ Grado 2 è stato riportato in 9/60 [15,0%] donne contro 51/539 [9,5%] uomini; interruzioni dovute a rash sono stati riportati in 3/60 [5,0%] donne contro 10/539 [1,9%] uomini)[vedere Avvertenze e precauzioni (5.1) ]. I pazienti con una storia di eruzione cutanea correlata a NNRTI non sembravano essere ad aumentato rischio di sviluppo di eruzione cutanea correlata a Intelence rispetto ai pazienti senza una storia di eruzione cutanea correlata a NNRTI.
Reazioni avverse comuni
Le ADR cliniche di intensità moderata o maggiore (maggiore o uguale al Grado 2) e riportate in almeno il 2% dei soggetti trattati con Intelence e che si verificano a un tasso più elevato rispetto al placebo (eccesso dell'1%) sono presentate nella Tabella 2. Laboratorio le anomalie considerate ADR sono incluse nella Tabella 3.
| Termine preferito | Intelligenza + BR N=599 % | Placebo + BR N=604 % |
|---|---|---|
| N=numero totale di soggetti per gruppo di trattamento; BR=regime di base | ||
| Eruzione cutanea | 10% | 3% |
| Neuropatia periferica | 4% | Due% |
Reazioni avverse meno comuni
Le ADR emergenti dal trattamento che si verificano in meno del 2% dei soggetti (599 soggetti) che ricevono Intelence e di intensità almeno moderata (maggiore o uguale al Grado 2) sono elencate di seguito in base al sistema corporeo:
Disturbi cardiaci: infarto del miocardio, angina pectoris, fibrillazione atriale
Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigini
Disturbi dell'occhio: visione offuscata
Disordini gastrointestinali: malattia da reflusso gastroesofageo, flatulenza, gastrite, distensione addominale, pancreatite, costipazione, secchezza delle fauci, ematemesi, conati di vomito, stomatite
Disordini Generali e Condizioni del Sito di Amministrazione: lentezza
Disturbi ematologici: anemia emolitica
Patologie epatobiliari: insufficienza epatica, epatomegalia, epatite citolitica, steatosi epatica, epatite
Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità ai farmaci, sindrome da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diabete mellito, anoressia, dislipidemia
Disturbi del sistema nervoso: parestesia, sonnolenza, convulsioni, ipoestesia, amnesia, sincope, disturbo dell'attenzione, ipersonnia, tremore
Disturbi psichiatrici: ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, stato confusionale, disorientamento, nervosismo, incubi
Patologie renali e urinarie:insufficienza renale acuta
Apparato riproduttivo e disturbi della mammella: ginecomastia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea da sforzo, broncospasmo
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: sudorazioni notturne, lipoipertrofia, prurigo, iperidrosi, pelle secca, gonfiore del viso
Ulteriori reazioni avverse di intensità almeno moderata osservate in altri studi sono state lipodistrofia acquisita, edema angioneurotico, eritema multiforme e ictus emorragico, ciascuna riportata in non più dello 0,5% dei soggetti.
Anomalie di laboratorio in pazienti con esperienza di trattamento
Nella Tabella 3 sono presentate anomalie di laboratorio selezionate da Grado 2 a Grado 4 che rappresentano un peggioramento rispetto al basale osservato nei soggetti adulti trattati con Intelence.
| Parametro di laboratorio | Gamma di tossicità DAIDS | Intelligenza + BR N=599 % | Placebo + BR N=604 % |
|---|---|---|---|
| ULN=Limite Superiore di Normale; BR=regime di base | |||
| BIOCHIMICA GENERALE | |||
| Amilasi pancreatica | |||
| Grado 2 | > 1,5–2 × ULN | 7% | 8% |
| Livello 3 | > 2–5 × ULN | 7% | 8% |
| Grado 4 | > 5 × ULN | Due% | uno% |
| Lipasi | |||
| Grado 2 | > 1,5–3 × ULN | 4% | 6% |
| Livello 3 | > 3-5 × ULN | Due% | Due% |
| Grado 4 | > 5 × ULN | uno% | <1% |
| Creatinina | |||
| Grado 2 | > 1,4–1,8 × ULN | 6% | 5% |
| Livello 3 | > 1,9–3,4 × ULN | Due% | uno% |
| Grado 4 | > 3,4 × ULN | 0% | <1% |
| EMATOLOGIA | |||
| Diminuzione dell'emoglobina | |||
| Grado 2 | 90–99 g/l | Due% | 4% |
| Livello 3 | 70–89 g/l | <1% | <1% |
| Grado 4 | <70 g/L | <1% | <1% |
| Conta dei globuli bianchi | |||
| Grado 2 | 1.500–1.999/mm3 | Due% | 3% |
| Livello 3 | 1.000–1.499/mm3 | uno% | 4% |
| Grado 4 | <1,000/mm3 | uno% | <1% |
| Neutrofili | |||
| Grado 2 | 750–999/mm3 | 5% | 6% |
| Livello 3 | 500–749/mm3 | 4% | 4% |
| Grado 4 | <500/mm3 | Due% | 3% |
| Conta piastrinica | |||
| Grado 2 | 50.000–99.999/mm3 | 3% | 5% |
| Livello 3 | 25.000–49.999/mm3 | uno% | uno% |
| Grado 4 | <25,000/mm3 | <1% | <1% |
| LIPIDI E GLUCOSIO | |||
| Colesterolo totale | |||
| Grado 2 | > 6,20–7,77 mmol/l 240–300 mg/dl | venti% | 17% |
| Livello 3 | > 7,77 mmol/l > 300 mg/dl | 8% | 5% |
| Lipoproteine a bassa densità | |||
| Grado 2 | 4,13–4,9 mmol/l 160–190 mg/dl | 13% | 12% |
| Livello 3 | > 4,9 mmol/l > 190 mg/dl | 7% | 7% |
| Trigliceridi | |||
| Grado 2 | 5,65–8,48 mmol/l 500–750 mg/dl | 9% | 7% |
| Livello 3 | 8,49–13,56 mmol/l 751–1200 mg/dl | 6% | 4% |
| Grado 4 | > 13,56 mmol/l > 1200 mg/dl | 4% | Due% |
| Livelli elevati di glucosio | |||
| Grado 2 | 6,95–13,88 mmol/l 161–250 mg/dl | quindici% | 13% |
| Livello 3 | 13,89–27,75 mmol/l 251–500 mg/dl | 4% | Due% |
| Grado 4 | > 27,75 mmol/l > 500 mg/dl | 0% | <1% |
| PARAMETRI EPATICA | |||
| Alanina aminotransferasi | |||
| Grado 2 | 2,6–5 × ULN | 6% | 5% |
| Livello 3 | 5.1–10 × ULN | 3% | Due% |
| Grado 4 | > 10 × ULN | uno% | <1% |
| Aspartato aminotransferasi | |||
| Grado 2 | 2,6–5 × ULN | 6% | 8% |
| Livello 3 | 5.1–10 × ULN | 3% | Due% |
| Grado 4 | > 10 × ULN | <1% | <1% |
Pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C
Negli studi di fase 3 TMC125-C206 e TMC125-C216, 139 soggetti (12,3%) con coinfezione da virus dell'epatite B cronica e/o dell'epatite C su 1129 soggetti sono stati autorizzati ad iscriversi. Anomalie di AST e ALT si sono verificate più frequentemente nei soggetti con co-infezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C per entrambi i gruppi di trattamento. Anomalie di laboratorio di grado 2 o superiore che rappresentano un peggioramento rispetto al basale di AST, ALT o bilirubina totale si sono verificate rispettivamente nel 27,8%, 25,0% e 7,1% dei soggetti coinfettati trattati con Intelence rispetto al 6,7%, 7,5% e 1,8% di soggetti non co-infetti trattati con Intelence. In generale, gli eventi avversi riportati dai soggetti trattati con Intelence con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C erano simili ai soggetti trattati con Intelence senza coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C.
Esperienza di studi clinici in soggetti pediatrici (da 2 anni a meno di 18 anni di età)
La valutazione della sicurezza nei soggetti pediatrici si basa su due studi a braccio singolo. TMC125-C213 è uno studio di fase 2 in cui 101 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale di età compresa tra 6 e meno di 18 anni hanno ricevuto Intelence in combinazione con altri agenti antiretrovirali (analisi della settimana 24). TMC125-C234/IMPAACT P1090 è uno studio di fase 1/2 in cui 20 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale di età compresa tra 2 anni e meno di 6 anni hanno ricevuto Intelence in combinazione con altri agenti antiretrovirali (analisi della settimana 24)[vedere Studi clinici (14.2) ].
In TMC125-C213, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse al farmaco nei soggetti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni erano paragonabili a quelle osservate nei soggetti adulti, ad eccezione dell'eruzione cutanea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti pediatrici. Le reazioni avverse al farmaco più comuni in almeno il 2% dei soggetti pediatrici sono state eruzioni cutanee e diarrea. L'eruzione cutanea è stata segnalata più frequentemente nei soggetti di sesso femminile rispetto ai soggetti di sesso maschile (l'eruzione cutanea di grado ≧ 2 è stata segnalata in 13/64 [20,3%] donne rispetto a 2/37 [5,4%] maschi; le interruzioni dovute all'eruzione cutanea sono state riportate in 4/64 [6,3] %] femmine contro 0/37 [0%] maschi). Eruzione cutanea (maggiore o uguale al Grado 2) si è verificata nel 15% dei soggetti pediatrici di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni. Nella maggior parte dei casi, l'eruzione cutanea è stata da lieve a moderata, di tipo maculare/papulare, e si è verificata nella seconda settimana di terapia. L'eruzione cutanea era autolimitante e generalmente si risolveva entro 1 settimana continuando la terapia. Il profilo di sicurezza per i soggetti che hanno completato 48 settimane di trattamento era simile al profilo di sicurezza per i soggetti che hanno completato 24 settimane di trattamento.
In TMC125-C234/IMPAACT P1090, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse al farmaco nei soggetti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 6 anni fino alla settimana 24 erano paragonabili a quelle osservate negli adulti. Le reazioni avverse al farmaco più comuni (di qualsiasi grado) nei soggetti pediatrici sono state rash (50% [10/20]) e diarrea (25% [5/20]). In questo gruppo di età, nessun soggetto ha avuto rash di Grado 3 o di Grado 4 e nessun soggetto ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di rash. Un soggetto ha interrotto etravirina a causa dell'aumento asintomatico della lipasi.
Esperienza di post marketing
I seguenti eventi sono stati identificati durante l'uso post-marketing di Intelence. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Disturbi del sistema immunitario: Sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità inclusi DRESS e casi di insufficienza epatica[vedere Avvertenze e precauzioni (5.1) ].
Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: rabdomiolisi
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: Sono stati segnalati casi fatali di necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson[vedere Avvertenze e precauzioni (5.1) ].
Interazioni farmacologiche
Potenziale che altri farmaci influiscano sull'intelligenza
Etravirina è un substrato di CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19. Pertanto, la co-somministrazione di Intelence con farmaci che inducono o inibiscono CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19 può alterare l'effetto terapeutico o il profilo delle reazioni avverse di Intelence (vedere Tabella 4 )[vedere Farmacologia clinica (12.3) ].
Potenziale per l'intelligenza di influenzare altri farmaci
Etravirina è un induttore del CYP3A e un inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e della glicoproteina P (P-gp). Pertanto, la co-somministrazione di farmaci che sono substrati di CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19 o sono trasportati dalla P-gp con Intelence può alterare l'effetto terapeutico o il profilo delle reazioni avverse del/i farmaco/i co-somministrato/i (vedere Tabella 4 )[vedere Farmacologia clinica (12.3) ].
Interazioni farmacologiche significative
La tabella 4 mostra le interazioni farmacologiche significative in base alle quali possono essere raccomandate alterazioni della dose o del regime di Intelence e/o del farmaco somministrato in concomitanza. Nella Tabella 4 sono inclusi anche i farmaci che non sono raccomandati per la co-somministrazione con Intelence[vedere Farmacologia clinica (12.3) ].
| Classe di farmaci concomitanti: Nome del farmaco | Effetto sulla concentrazione di etravirina o farmaco concomitante | Commento clinico |
|---|---|---|
| ↑ = aumento; ↓ = diminuzione; ↔ = nessun cambiamento | ||
| Agenti antivirali dell'HIV: inibitori del filamento dell'integrasi | ||
| dolutegravir * | ↓ dolutegravir ↔ etravirina | Etravirina ha ridotto significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Usando la croce-confronto degli studi con i dati storici di farmacocinetica per etravirina, dolutegravir non sembra influenzare la farmacocinetica di etravirina. |
| dolutegravir/darunavir/ritonavir * | ↓ dolutegravir ↔ etravirina | L'effetto di etravirina sulle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir è stato mitigato dalla co-somministrazione di darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir e si prevede che sarà mitigato da atazanavir/ritonavir. Dolutegravir deve essere utilizzato con Intelence solo se co-somministrato con atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir. |
| dolutegravir/lopinavir/ritonavir * | ↔ dolutegravir ↔ etravirina | |
| Agenti antivirali dell'HIV: inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
| efavirenz * nevirapina * | ↓ etravirina | La combinazione di due NNRTI non ha dimostrato di essere vantaggiosa. L'uso concomitante di Intelence con efavirenz o nevirapina può causare una significativa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e la perdita dell'effetto terapeutico di Intelence. La co-somministrazione di Intelence e altri NNRTI non è raccomandata. |
| delavirdina | ↑ etravirina | La combinazione di due NNRTI non ha dimostrato di essere vantaggiosa. Intelence e delavirdina non devono essere co-somministrati. |
| rilpivirina | ↓ rilpivirina ↔ etravirina | La combinazione di due NNRTI non ha dimostrato di essere vantaggiosa. La co-somministrazione di Intelence e rilpivirina non è raccomandata. |
| Agenti antivirali dell'HIV: inibitori della proteasi (PI) | ||
| atazanavir * (senza ritonavir) | atazanavir | La co-somministrazione di Intelence e atazanavir senza ritonavir a basso dosaggio non è raccomandata. |
| atazanavir/ritonavir * | atazanavir ↔ etravirina | L'uso concomitante di Intelence con atazanavir/ritonavir ha ridotto atazanavir Cminma non è considerato clinicamente rilevante. L'esposizione sistemica media (AUC) di etravirina dopo la co-somministrazione di Intelence con atazanavir/ritonavir in soggetti con infezione da HIV era simile all'esposizione sistemica media di etravirina osservata negli studi di fase 3 dopo la co-somministrazione di Intelence e darunavir/ritonavir ( come parte del regime di background). Intelence e atazanavir/ritonavir possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose. |
| atazanavir/cobicistat | atazanavir ↓ cobicistat | La co-somministrazione di Intelence con atazanavir/cobicistat non è raccomandata perché può comportare la perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir. |
| darunavir/ritonavir * | ↓ etravirina | L'esposizione sistemica media (AUC) di etravirina è stata ridotta quando Intelence è stato somministrato in concomitanza con darunavir/ritonavir. Poiché tutti i soggetti negli studi di Fase 3 hanno ricevuto darunavir/ritonavir come parte del regime di base e le esposizioni a etravirina da questi studi sono state determinate come sicure ed efficaci, Intelence e darunavir/ritonavir possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose. |
| darunavir/cobicistat | ↓ cobicistat darunavir: effetto sconosciuto | La co-somministrazione di Intelence con darunavir/cobicistat non è raccomandata perché può comportare la perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza a darunavir. |
| fosamprenavir (senza ritonavir) | ↑ amprenavir | L'uso concomitante di Intelence con fosamprenavir senza ritonavir a basso dosaggio può causare una significativa alterazione della concentrazione plasmatica di amprenavir. La co-somministrazione di Intelence e fosamprenavir senza ritonavir a basso dosaggio non è raccomandata. |
| fosamprenavir/ritonavir * | ↑ amprenavir | A causa di un aumento significativo dell'esposizione sistemica ad amprenavir, non sono state stabilite le dosi appropriate della combinazione di Intelence e fosamprenavir/ritonavir. La co-somministrazione di Intelence e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandata. |
| indinavir * (senza ritonavir) | indinavir | L'uso concomitante di Intelence con indinavir senza ritonavir a basso dosaggio può causare una significativa alterazione della concentrazione plasmatica di indinavir. La co-somministrazione di Intelence e indinavir senza ritonavir a basso dosaggio non è raccomandata. |
| lopinavir/ritonavir * | ↓ etravirina | L'esposizione sistemica media (AUC) di etravirina è stata ridotta dopo la co-somministrazione di Intelence con lopinavir/ritonavir (compressa). Poiché la riduzione delle esposizioni sistemiche medie di etravirina in presenza di lopinavir/ritonavir è simile alla riduzione delle esposizioni sistemiche medie di etravirina in presenza di darunavir/ritonavir, Intelence e lopinavir/ritonavir possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose. |
| nelfinavir (senza ritonavir) | ↑ nelfinavir | L'uso concomitante di Intelence con nelfinavir senza ritonavir a basso dosaggio può causare una significativa alterazione della concentrazione plasmatica di nelfinavir. La co-somministrazione di Intelence e nelfinavir senza ritonavir a basso dosaggio non è raccomandata. |
| ritonavir * | ↓ etravirina | L'uso concomitante di Intelence con ritonavir 600 mg due volte al giorno può causare una significativa diminuzione della concentrazione plasmatica di etravirina e la perdita dell'effetto terapeutico di Intelence. La co-somministrazione di Intelence e ritonavir 600 mg due volte al giorno non è raccomandata. |
| saquinavir/ritonavir * | ↓ etravirina | L'esposizione sistemica media (AUC) di etravirina è stata ridotta quando Intelence è stato somministrato in concomitanza con saquinavir/ritonavir. Poiché la riduzione delle esposizioni sistemiche medie di etravirina in presenza di saquinavir/ritonavir è simile alla riduzione delle esposizioni sistemiche medie di etravirina in presenza di darunavir/ritonavir, Intelence e saquinavir/ritonavir possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose. |
| tipranavir/ritonavir * | ↓ etravirina | L'uso concomitante di Intelence con tipranavir/ritonavir può causare una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e la perdita dell'effetto terapeutico di Intelence. La co-somministrazione di Intelence e tipranavir/ritonavir non è raccomandata. |
| antagonisti di CCR5 | ||
| maraviroc * | ↔ etravirina ↓ maraviroc | Quando Intelence è co-somministrato con maraviroc in assenza di un potente inibitore del CYP3A (ad es. inibitore della proteasi potenziato con ritonavir), la dose raccomandata di maraviroc è 600 mg due volte al giorno. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Intelence. |
| maraviroc/darunavir/ritonavir * † | ↔ etravirina ↑ maraviroc | Quando Intelence è co-somministrato con maraviroc in presenza di un potente inibitore del CYP3A (ad es. inibitore della proteasi potenziato con ritonavir), la dose raccomandata di maraviroc è 150 mg due volte al giorno. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Intelence. |
| Altri agenti | ||
| Antiaritmici: digossina * | ↔ etravirina ↑ digossina | Per i pazienti che stanno iniziando una combinazione di Intelence e digossina, deve essere inizialmente prescritta la dose più bassa di digossina. Per i pazienti che seguono un regime stabile di digossina e che iniziano Intelence, non è necessario alcun aggiustamento della dose né di Intelence né di digossina. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate e utilizzate per la titolazione della dose di digossina per ottenere l'effetto clinico desiderato. |
| amiodarone bepridil disopiramide flecainide lidocaina (sistemica) messiletina propafenone chinidina | ↓ antiaritmici | Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere ridotte se somministrati in concomitanza con Intelence. Intelence e antiaritmici devono essere co-somministrati con cautela. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione del farmaco, se disponibile. |
| Anticoagulante: warfarin | ↑ anticoagulanti | Le concentrazioni di warfarin possono aumentare se co-somministrato con Intelence. Il rapporto internazionale normalizzato (INR) dovrebbe essere monitorato quando il warfarin è combinato con Intelence. |
| Anticonvulsivanti: carbamazepina fenobarbitale fenitoina | ↓ etravirina | Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina sono induttori degli enzimi CYP450. Intelence non deve essere utilizzato in combinazione con carbamazepina, fenobarbital o fenitoina poiché la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e perdita dell'effetto terapeutico di Intelence. |
| Antimicotici: fluconazolo * | ↑ etravirina ↔ fluconazolo | La co-somministrazione di etravirina e fluconazolo ha aumentato significativamente l'esposizione a etravirina. La quantità di dati sulla sicurezza a queste aumentate esposizioni a etravirina è limitata, pertanto etravirina e fluconazolo devono essere co-somministrati con cautela. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Intelence o fluconazolo. |
| voriconazolo * | ↑ voriconazolo | La co-somministrazione di etravirina e voriconazolo ha aumentato significativamente l'esposizione a etravirina. La quantità di dati sulla sicurezza a queste aumentate esposizioni a etravirina è limitata, pertanto etravirina e voriconazolo devono essere co-somministrati con cautela. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Intelence o voriconazolo. |
| Antimicotici: itraconazolo ketoconazolo posaconazolo | ↑ etravirina ↓ itraconazolo ↓ ketoconazolo ↔ posaconazolo | Posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Itraconazolo e ketoconazolo sono potenti inibitori nonché substrati del CYP3A4. L'uso sistemico concomitante di itraconazolo o ketoconazolo e Intelence può aumentare le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Contemporaneamente, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo o ketoconazolo possono essere ridotte da Intelence. Possono essere necessari aggiustamenti della dose per itraconazolo, ketoconazolo o posaconazolo a seconda degli altri farmaci co-somministrati. |
| antinfettivo: claritromicina * | ↑ etravirina ↓ claritromicina ↑ 14-OH-claritromicina | L'esposizione alla claritromicina è stata ridotta da Intelence; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-idrossi-claritromicina, erano aumentate. Perché la 14-idrossi-claritromicina ha una ridotta attività controMycobacterium aviumcomplesso (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata. Per il trattamento della MAC devono essere prese in considerazione alternative alla claritromicina, come l'azitromicina. |
| Antimalarico: artemetere/lumefantrina * | ↔ etravirina Em artemetere ↓ diidroartemisinina ↓ lumefantrina | È necessaria cautela quando si somministra Intelence e artemetere/lumefantrina poiché non è noto se la diminuzione dell'esposizione dell'artemetere o del suo metabolita attivo, la diidroartemisinina, possa comportare una diminuzione dell'efficacia antimalarica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Intelence. |
| Antimicobatterici: rifampicina rifapentina | ↓ etravirina | La rifampicina e la rifapentina sono potenti induttori degli enzimi CYP450. Intelence non deve essere utilizzato con rifampicina o rifapentina poiché la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e perdita dell'effetto terapeutico di Intelence. |
| Antimicobatterico: rifabutina * | ↓ etravirina rifabutina ↓ 25-IL-desacetilrifabutina | Se Intelence NON viene co-somministrato con un inibitore della proteasi/ritonavir, si raccomanda la rifabutina alla dose di 300 mg una volta al giorno. Se Intelence è co-somministrato con darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir o saquinavir/ritonavir, la rifabutina non deve essere co-somministrata a causa della potenziale riduzione significativa dell'esposizione a etravirina. |
| Benzodiazepine: diazepam | ↑ diazepam | L'uso concomitante di Intelence con diazepam può aumentare le concentrazioni plasmatiche di diazepam. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di diazepam. |
| Corticosteroide: desametasone (sistemico) | ↓ etravirina | Il desametasone sistemico induce il CYP3A e può ridurre le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Ciò può comportare la perdita dell'effetto terapeutico di Intelence. Il desametasone sistemico deve essere usato con cautela o devono essere prese in considerazione alternative, in particolare per l'uso a lungo termine. |
| Prodotti erboristici: Erba di San Giovanni (Iperico perforato) | ↓ etravirina | L'uso concomitante di Intelence con prodotti contenenti erba di San Giovanni può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e perdita dell'effetto terapeutico di Intelence. Intelence e prodotti contenenti erba di San Giovanni non devono essere co-somministrati. |
| Antivirali ad azione diretta contro il virus dell'epatite C (HCV).: | ||
| daclatasvir | Daclatasvir | La co-somministrazione di Intelence con daclatasvir può ridurre le concentrazioni di daclatasvir. Aumentare la dose di daclatasvir a 90 mg una volta al giorno. |
| elbasvir/grazoprevir | Bas elbasvir ↓ grazoprevir | La co-somministrazione di Intelence con elbasvir/grazoprevir può ridurre le concentrazioni di elbasvir e grazoprevir, portando a un ridotto effetto terapeutico di elbasvir/grazoprevir. La co-somministrazione non è raccomandata. |
| simeprevir | ↓ simeprevir | La somministrazione concomitante di Intelence e simeprevir può ridurre le concentrazioni di simeprevir. La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Inibitori della HMG-CoA reduttasi: atorvastatina * | ↔ etravirina ↓ atorvastatina ↑ 2-OH-atorvastatina | La combinazione di Intelence e atorvastatina può essere somministrata senza aggiustamenti della dose, tuttavia, potrebbe essere necessario modificare la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. |
| pravastatina Rosuvastatina | ↔ etravirina ↔ pravastatina ↔ Rosuvastatina | Non è prevista alcuna interazione tra pravastatina, rosuvastatina e Intelence. |
| lovastatina simvastatina | ↓ lovastatina ↓ simvastatina | La lovastatina e la simvastatina sono substrati del CYP3A e la co-somministrazione con Intelence può determinare concentrazioni plasmatiche inferiori dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi. |
| fluvastatina pitavastatina | ↑ fluvastatina ↑ pitavastatina | Fluvastatina e pitavastatina sono metabolizzate dal CYP2C9 e la co-somministrazione con Intelence può determinare concentrazioni plasmatiche più elevate dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi. Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose per questi inibitori della HMG-CoA reduttasi. |
| Immunosoppressori: ciclosporina sirolimo tacrolimo | ↓ immunosoppressore | Intelence e immunosoppressori sistemici devono essere co-somministrati con cautela poiché le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus o tacrolimus possono essere influenzate. |
| Analgesici narcotici/trattamento della dipendenza da oppiacei: buprenorfina buprenorfina/naloxone * metadone * | ↔ etravirina ↓ buprenorfina ↔ norbuprenorfina ↔ metadone | Intelence e buprenorfina (o buprenorfina/naloxone) possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose, tuttavia, si raccomanda il monitoraggio clinico per i sintomi da astinenza poiché in alcuni pazienti potrebbe essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con buprenorfina (o buprenorfina/naloxone). Intelence e metadone possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose, tuttavia, si raccomanda il monitoraggio clinico per i sintomi di astinenza poiché in alcuni pazienti potrebbe essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone. |
| Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5).: sildenafil * tadalafil vardenafil | ↓ sildenafil ↓ N-desmetil-sildenafil | Intelence e sildenafil possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose, tuttavia, potrebbe essere necessario modificare la dose di sildenafil in base all'effetto clinico. |
| Inibitori dell'aggregazione piastrinica: clopidogrel | ↓ metabolita clopidogrel (attivo). | L'attivazione di clopidogrel al suo metabolita attivo può essere ridotta quando clopidogrel è somministrato in concomitanza con Intelence. Dovrebbero essere considerate alternative al clopidogrel. |
Farmaci senza interazioni clinicamente significative con Intelence
Oltre ai farmaci inclusi nella Tabella 4, l'interazione tra Intelence e i seguenti farmaci è stata valutata negli studi clinici e non è necessario alcun aggiustamento della dose per nessuno dei due farmaci[vedere Farmacologia clinica (12.3) ]: didanosina, enfuvirtide (ENF), etinilestradiolo/noretindrone, omeprazolo, paroxetina, raltegravir, ranitidina e tenofovir disoproxil fumarato.
UTILIZZARE IN POPOLAZIONI SPECIFICHE
Gravidanza
Registro dell'esposizione alla gravidanza
Esiste un registro dell'esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza negli individui esposti a Intelence durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando l'Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) al numero 1-800-258-4263.
Riepilogo dei rischi
I dati prospettici sulla gravidanza degli studi clinici e dell'APR non sono sufficienti per valutare adeguatamente il rischio di gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti negativi per la madre o il feto. L'uso di etravirina durante la gravidanza è stato valutato in un numero limitato di individui come riportato dall'APR e i dati disponibili mostrano 1 difetto alla nascita in 66 esposizioni del primo trimestre a regimi contenenti etravirina(vedere Dati ).
Il tasso di fondo stimato per i difetti alla nascita maggiori è del 2,7% nella popolazione di riferimento statunitense del Programma Metropolitan Atlanta Congenital Defects (MACDP). Il tasso di aborto spontaneo non è riportato nell'APR. Il tasso di base stimato di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute nella popolazione generale degli Stati Uniti è del 15-20%. Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.
Negli studi sulla riproduzione animale, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo con etravirina somministrata per via orale a esposizioni equivalenti a quelle alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 400 mg al giorno(vedere Dati ).
Dati
Dati umani
Sulla base dei rapporti prospettici all'APR di 116 nati vivi in seguito all'esposizione a regimi contenenti etravirina durante la gravidanza (di cui 66 esposti nel primo trimestre e 38 esposti nel secondo/terzo trimestre), il numero di difetti alla nascita nei nati vivi per etravirina era 1 su 66 con esposizione del primo trimestre e 0 su 38 con esposizione del secondo/terzo trimestre. I rapporti prospettici dell'APR di difetti alla nascita gravi complessivi nelle gravidanze esposte a Intelence vengono confrontati con un tasso di difetti alla nascita maggiori negli Stati Uniti. I limiti metodologici dell'APR includono l'uso del MACDP come gruppo di confronto esterno. I limiti dell'utilizzo di un comparatore esterno includono differenze nella metodologia e nelle popolazioni, nonché confusione dovuta alla malattia sottostante; queste limitazioni precludono un confronto accurato dei risultati.
Intelence (200 mg due volte al giorno) in combinazione con altri agenti antiretrovirali è stata valutata in uno studio clinico che ha arruolato 15 soggetti in gravidanza durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza e dopo il parto. Tredici soggetti hanno completato lo studio durante il periodo postpartum (6-12 settimane dopo il parto). I dati di farmacocinetica hanno dimostrato che l'esposizione all'etravirina totale era generalmente maggiore durante la gravidanza rispetto al postpartum[vedere Farmacologia clinica (12.3) ].
Tra i soggetti virologicamente soppressi (HIV-1 RNA inferiore a 50 copie/mL) al basale (9/13), la soppressione virologica è stata mantenuta durante il terzo trimestre e il periodo postpartum. Tra i soggetti con HIV-1 RNA maggiore di 50 copie/ml e inferiore a 400 copie/ml al basale (3/13), la carica virale è rimasta inferiore a 400 copie/ml. In un soggetto con HIV-1 RNA superiore a 1.000 copie/mL al basale (1/13), l'HIV-1 RNA è rimasto superiore a 1.000 copie/mL durante il periodo di studio. In questo studio sono nati tredici bambini da 13 persone in gravidanza con infezione da HIV. I risultati del test HIV-1 non erano disponibili per 2 bambini. Tra gli undici bambini con i risultati del test HIV-1 disponibili, nati da 11 persone in gravidanza con infezione da HIV che hanno completato lo studio, tutti avevano risultati del test negativi per HIV-1 al momento del parto. Non sono stati osservati risultati inattesi sulla sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di Intelence negli adulti non gravidi.
Dati sugli animali
Sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo in ratti (a 250, 500 e 1.000 mg/kg/die) e conigli (a 125, 250 e 375 mg/kg/die) ai quali è stata somministrata etravirina nei giorni di gestazione da 6 a 16 e da 6 a 19 , rispettivamente. In entrambe le specie non sono stati osservati effetti embrio-fetali correlati al trattamento. Inoltre, non sono stati osservati effetti correlati al trattamento in uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale condotto su ratti a cui sono state somministrate dosi orali fino a 500 mg/kg/giorno dal 7° giorno di gestazione al 7° giorno di allattamento. Le esposizioni sistemiche al farmaco raggiunte a dosi elevate in questi studi sugli animali erano equivalenti a quelli dell'MRHD.
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Allattamento
Riepilogo dei rischi
I Centers for Disease Control and Prevention raccomandano che le madri con infezione da HIV-1 non allattino al seno i loro bambini per evitare di rischiare la trasmissione postnatale dell'HIV.
Sulla base di dati limitati, è stato dimostrato che etravirina è presente nel latte materno umano. Non ci sono dati sugli effetti di etravirina sul neonato allattato al seno, o sugli effetti di etravirina sulla produzione di latte.
A causa del potenziale di (1) trasmissione dell'HIV-1 (nei neonati HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (nei neonati HIV positivi) e (3) reazioni avverse nei neonati allattati al seno simili a quelle osservate negli adulti, istruire le madri di non allattare al seno se stanno ricevendo Intelence.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Intelence sono state stabilite per il trattamento di pazienti pediatrici con infezione da HIV di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni[vedere Indicazioni e Utilizzo (1) e Dosaggio e somministrazione (2.3) ]. L'uso di Intelence in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni è supportato dall'evidenza da studi adeguati e ben controllati di Intelence negli adulti con dati aggiuntivi da due studi di Fase 2 in soggetti pediatrici con esperienza di trattamento, TMC125-C213, 6 anni a meno di 18 anni di età (N=101) e TMC125-C234/IMPAACT P1090, da 2 anni a meno di 6 anni di età (N=20). Entrambi gli studi erano prove in aperto, a braccio singolo di etravirina più un regime di base ottimizzato. Negli studi clinici, la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia erano paragonabili a quelle osservate negli adulti, ad eccezione dell'eruzione cutanea (maggiore o uguale al Grado 2) che è stata osservata più frequentemente nei soggetti pediatrici[vedere Reazioni avverse (6.1) , Farmacologia clinica (12.3) , e Studi clinici (14.2) ]. Sono state riportate segnalazioni successive alla commercializzazione della sindrome di Stevens-Johnson in pazienti pediatrici trattati con Intelence[vedere Avvertenze e precauzioni (5.1) , e Reazioni avverse (6.2) ].
Il trattamento con Intelence non è raccomandato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni[vedere Farmacologia clinica (12.3) ]. Cinque soggetti con infezione da HIV da 1 anno a<2 years of age were enrolled in TMC125-C234/IMPAACT P1090. Etravirine exposure was lower than reported in HIV-infected adults (AUC12hil rapporto della media geometrica [IC 90%] era 0,59 [0,34, 1,01] per i soggetti pediatrici da 1 anno a<2 years of age compared to adults). Virologic failure at Week 24 (confirmed HIV-RNA greater than or equal to 400 copies/mL) occurred in 3 of 4 evaluable subjects who discontinued before or had reached Week 24. Genotypic and phenotypic resistance to etravirine developed in 1 of the 3 subjects who experienced virologic failure.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Intelence non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i soggetti anziani e quelli più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere prudente, in considerazione della maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche[vedere Farmacologia clinica (12.3) ].
Insufficienza epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Intelence nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B). La farmacocinetica di Intelence non è stata valutata in pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh Classe C)[vedere Farmacologia clinica (12.3) ].
Insufficienza renale
Poiché la clearance renale di etravirina è trascurabile (meno dell'1,2%), non è prevista una diminuzione della clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale. Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Poiché l'etravirina è fortemente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimossa in modo significativo dall'emodialisi o dalla dialisi peritoneale[vedere Farmacologia clinica (12.3) ].
Sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Intelence. L'esperienza umana di sovradosaggio con Intelence è limitata. La dose più alta studiata su volontari sani è stata di 400 mg una volta al giorno. Il trattamento del sovradosaggio con Intelence consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Poiché l'etravirina è altamente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi determini una rimozione significativa del principio attivo.
Descrizione dell'intelligenza
Intelence (etravirina) è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1).
Il nome chimico dell'etravirina è 4-[[6-ammino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)ammino]-4-pirimidinil]ossi]-3,5-dimetilbenzonitrile. La sua formula molecolare è CventiHquindiciBrN6O e il suo peso molecolare è 435,28. L'etravirina ha la seguente formula strutturale:
L'etravirina è una polvere da bianca a marrone leggermente giallastra. L'etravirina è praticamente insolubile in acqua in un ampio intervallo di pH. È leggermente solubile in glicole propilenico e leggermente solubile in etanolo. L'etravirina è solubile in polietilenglicole (PEG)400 e liberamente solubile in alcuni solventi organici (ad es. N,N-dimetilformammide e tetraidrofurano).
Le compresse di Intelence da 25 mg sono disponibili sotto forma di compresse ovali con rigatura da bianca a biancastra per somministrazione orale. Ogni compressa da 25 mg contiene 25 mg di etravirina e gli eccipienti diossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato e cellulosa microcristallina.
Le compresse di Intelence da 100 mg sono disponibili in compresse ovali da bianche a biancastre per somministrazione orale. Ogni compressa da 100 mg contiene 100 mg di etravirina e gli eccipienti diossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato e cellulosa microcristallina.
Le compresse di Intelence da 200 mg sono disponibili in compresse da bianche a biancastre, biconvesse e oblunghe per somministrazione orale. Ogni compressa da 200 mg contiene 200 mg di etravirina e gli eccipienti diossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e cellulosa microcristallina silicizzata.
Intelence - Farmacologia clinica
Meccanismo di azione
L'etravirina è un farmaco antiretrovirale[vedere Microbiologia (12.4) ].
Farmacodinamica
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio approfondito QT/QTc in 41 soggetti sani, Intelence 200 mg due volte al giorno o 400 mg una volta al giorno non ha influenzato l'intervallo QT/QTc.
Farmacocinetica
Le proprietà farmacocinetiche di Intelence sono state determinate in soggetti adulti sani e in soggetti adulti e pediatrici con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento. Le esposizioni sistemiche (AUC) all'etravirina erano inferiori nei soggetti con infezione da HIV-1 (Tabella 5) rispetto ai soggetti sani.
| Parametro | Etravirina N=575 |
|---|---|
| |
| UAC12h(ng∙h/mL) | |
| Media geometrica ± deviazione standard | 4522 ± 4710 |
| Mediana (intervallo) | 4380 (458–59084) |
| C0h(ng/ml) | |
| Media geometrica ± deviazione standard | 297 ± 391 |
| Mediana (intervallo) | 298 (2–4852) |
Nota: la EC aggiustata per il legame proteico medianocinquantaper cellule MT4 infettate da HIV-1/IIIBin vitroequivale a 4 ng/ml.
Assorbimento e biodisponibilità
Dopo somministrazione orale, etravirina è stata assorbita con un Tmaxdi circa 2,5-4 ore. La biodisponibilità orale assoluta di Intelence è sconosciuta.
Nei soggetti sani, l'assorbimento di etravirina non è influenzato dalla co-somministrazione orale di ranitidina o omeprazolo, farmaci che aumentano il pH gastrico.
Effetti del cibo sull'assorbimento orale
L'esposizione sistemica (AUC) all'etravirina è stata ridotta di circa il 50% quando Intelence è stato somministrato a digiuno, rispetto a quando Intelence è stato somministrato dopo un pasto. All'interno della gamma di pasti studiata, le esposizioni sistemiche all'etravirina erano simili. Il contenuto calorico totale dei vari pasti valutati variava da 345 kilocalorie (17 grammi di grasso) a 1160 kilocalorie (70 grammi di grasso).
Distribuzione
L'etravirina si lega per circa il 99,9% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (99,6%) e alla glicoproteina alfa 1-acida (dal 97,66% al 99,02%)in vitro. La distribuzione dell'etravirina in compartimenti diversi dal plasma (ad es. liquido cerebrospinale, secrezioni del tratto genitale) non è stata valutata nell'uomo.
Metabolismo
In vitroesperimenti con microsomi epatici umani (HLM) indicano che etravirina subisce principalmente il metabolismo degli enzimi CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19. I principali metaboliti, formati dalla metil idrossilazione della frazione dimetilbenzonitrile, erano almeno il 90% meno attivi dell'etravirina contro l'HIV wild-type nella coltura cellulare.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale singola di 800 mg14C-etravirina, 93,7% e 1,2% della dose somministrata di14La C-etravirina è stata ritrovata rispettivamente nelle feci e nelle urine. L'etravirina immodificata rappresentava dall'81,2% all'86,4% della dose somministrata nelle feci. L'etravirina immodificata non è stata rilevata nelle urine. L'emivita di eliminazione terminale media (± deviazione standard) di etravirina era di circa 41 (± 20) ore.
Popolazioni specifiche
Pazienti geriatrici
L'analisi farmacocinetica di popolazione in soggetti con infezione da HIV ha mostrato che la farmacocinetica di etravirina non è notevolmente diversa nell'intervallo di età (da 18 a 77 anni) valutato[vedere Uso in popolazioni specifiche (8.5) ].
Pazienti Pediatrici
La farmacocinetica di etravirina in 115 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento, di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni, ha mostrato che i dosaggi basati sul peso somministrati determinavano un'esposizione a etravirina paragonabile a quella degli adulti trattati con Intelence 200 mg due volte al giorno[vedere Dosaggio e somministrazione (2.3) ]. I parametri farmacocinetici per etravirina (AUC12he C0h) sono riassunti nella tabella 6.
| Studio | TMC125-C213 | TMC125-C234/IMPAACT P1090 |
|---|---|---|
| Fascia d'età (anni) | (da 6 anni a meno di 18 anni) | (da 2 anni a meno di 6 anni) |
| Parametro | N=101 | N=14 |
| UAC12h(ng∙h/mL) | ||
| Media geometrica ± deviazione standard | 3742 ± 4314 | 3504 ± 2923 |
| Mediana (intervallo) | 4499 (62–28865) | 3579 (1221–11815) |
| C0h(ng/ml) | ||
| Media geometrica ± deviazione standard | 205 ± 342 | 183 ± 240 |
| Mediana (intervallo) | 287 (2–2276) | 162 (54–908) |
La farmacocinetica e la dose di etravirina in soggetti pediatrici di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite[vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4) ].
Pazienti maschi e femmine
Non sono state osservate differenze farmacocinetiche significative tra maschi e femmine.
Gruppi razziali o etnici
L'analisi farmacocinetica di popolazione di etravirina in soggetti con infezione da HIV non ha mostrato un effetto della razza sull'esposizione a etravirina.
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica di etravirina non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale. I risultati di uno studio sul bilancio di massa con14C-etravirina ha mostrato che meno dell'1,2% della dose somministrata di etravirina viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti. Nessun farmaco immodificato è stato rilevato nelle urine. Poiché l'etravirina è fortemente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimossa in modo significativo dall'emodialisi o dalla dialisi peritoneale[vedere Uso in popolazioni specifiche (8.7) ].
Pazienti con insufficienza epatica
L'etravirina è metabolizzata principalmente dal fegato. I parametri farmacocinetici di etravirina allo stato stazionario erano simili dopo la somministrazione di dosi multiple di Intelence a soggetti con funzionalità epatica normale (16 soggetti), insufficienza epatica lieve (classe Child-Pugh A, 8 soggetti) e insufficienza epatica moderata (classe B Child-Pugh , 8 soggetti). L'effetto di una grave compromissione epatica sulla farmacocinetica di etravirina non è stato valutato[vedere Uso in popolazioni specifiche (8.6) ].
Gravidanza e post parto
Dopo l'assunzione di Intelence 200 mg due volte al giorno in combinazione con altri agenti antiretrovirali (13 soggetti con 2 NRTI, 1 soggetto con 2 NRTI + lopinavir + ritonavir, 1 soggetto con 2 NRTI + raltegravir), sulla base del confronto intra-individuale, la Cmaxe UAC12hdi etravirina totale erano dal 23 al 42% in più durante la gravidanza rispetto al postpartum (6-12 settimane). Il cmindi etravirina totale era dal 78 al 125% superiore durante la gravidanza rispetto al postpartum (6-12 settimane), mentre due soggetti avevano Cmin <10 ng/mL in the postpartum period (6–12 weeks) [Cmindi etravirina totale era dell'11-16% superiore quando questi 2 soggetti sono esclusi] (vedi Tabella 7 )[vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1) ]. L'aumento dell'esposizione a etravirina durante la gravidanza non è considerato clinicamente significativo. Il legame proteico dell'etravirina era simile (>99%) durante il secondo trimestre, il terzo trimestre e il periodo postpartum.
| Parametro Media ± DS (mediana) | Dopo il parto N=10 | DuendTrimestre N=13 | 3rdTrimestre N=10 * |
|---|---|---|---|
| Cmin, ng/ml | 269 ± 182 (284) † | 383 ± 210 (346) | 349 ± 103 (371) |
| Cmax, ng/ml | 569 ± 261 (528) | 774 ± 300 (828) | 785 ± 238 (694) |
| UAC12h, ng∙h/mL | 5004 ± 2521 (5246) | 6617 ± 2766 (6836) | 6846 ± 1482 (6028) |
Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C
L'analisi farmacocinetica di popolazione degli studi TMC125-C206 e TMC125-C216 ha mostrato una clearance ridotta per etravirina in soggetti con infezione da HIV-1 con coinfezione da virus dell'epatite B e/o C. Basato sul profilo di sicurezza di Intelence[vedere Reazioni Avverse (6) ], non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti coinfettati con il virus dell'epatite B e/o C.
Interazioni farmacologiche
Etravirina è un substrato di CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19. Pertanto, la co-somministrazione di Intelence con farmaci che inducono o inibiscono CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19 può alterare l'effetto terapeutico o il profilo delle reazioni avverse di Intelence.
Etravirina è un induttore di CYP3A e un inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e P-gp. Pertanto, la co-somministrazione di farmaci che sono substrati di CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19 o sono trasportati dalla P-gp con Intelence può alterare l'effetto terapeutico o il profilo delle reazioni avverse del farmaco/i co-somministrato/i.
Sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Intelence e altri farmaci che potrebbero essere co-somministrati e alcuni farmaci comunemente usati come sonde per interazioni farmacocinetiche. Gli effetti della co-somministrazione di altri farmaci sull'AUC, Cmax, e Cmini valori di etravirina sono riassunti nella Tabella 8 (effetto di altri farmaci su Intelence). L'effetto della co-somministrazione di Intelence sull'AUC, Cmax, e Cmini valori di altri farmaci sono riassunti nella Tabella 9 (effetto di Intelence su altri farmaci). Per informazioni sulle raccomandazioni cliniche,[vedere Interazioni farmacologiche (7) ].
| Farmaco co-somministrato | Dose/Programma del farmaco co-somministrato | N | Esposizione | Rapporto medio diEtravirina Parametri farmacocinetici IC 90%; Nessun effetto = 1,00 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | UAC | Cmin | ||||
| CI = intervallo di confidenza; N = numero di soggetti con dati; N.A. = non disponibile; ↑ = aumento; ↓ = diminuzione; ↔ = nessun cambiamento | ||||||
| ||||||
| Co-somministrazione con inibitori della proteasi dell'HIV (PI) | ||||||
| Atazanavir | 400 mg una volta al giorno | 14 | ↑ | 1.47 (1.36–1.59) | 1,50 (1.41–1.59) | 1.58 (1.46–1.70) |
| Atazanavir/ritonavir * | 300/100 mg una volta al giorno | 14 | ↑ | 1.30 (1.17–1.44) | 1.30 (1.18–1.44) | 1.26 (1.12–1.42) |
| Darunavir/ritonavir | 600/100 mg due volte al giorno | 14 | ↓ | 0,68 (0,57–0,82) | 0,63 (0,54–0,73) | 0,51 (0,44–0,61) |
| Lopinavir/ritonavir (tavoletta) | 400/100 mg due volte al giorno | 16 | ↓ | 0,70 (0,64–0,78) | 0,65 (0,59–0,71) | 0,55 (0,49–0,62) |
| Ritonavir | 600 mg due volte al giorno | undici | ↓ | 0,68 (0,55–0,85) | 0,54 (0,41–0,73) | N / A. |
| Saquinavir/ritonavir | 1000/100 mg due volte al giorno | 14 | ↓ | 0,63 (0,53–0,75) | 0,67 (0,56–0,80) | 0,71 (0,58–0,87) |
| Tipranavir/ritonavir | 500/200 mg due volte al giorno | 19 | ↓ | 0,29 (0,22–0,40) | 0,24 (0,18–0,33) | 0.18 (0,13–0,25) |
| Co-somministrazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) | ||||||
| Didanosina | 400 mg una volta al giorno | quindici | ↔ | 1.16 (1.02–1.32) | 1.11 (0,99–1,25) | 1.05 (0,93–1,18) |
| Tenofovir disoproxil fumarato | 300 mg una volta al giorno | 23 | ↓ | 0,81 (0,75–0,88) | 0,81 (0,75–0,88) | 0,82 (0,73–0,91) |
| Co-somministrazione con antagonisti CCR5 | ||||||
| Maraviroc | 300 mg due volte al giorno | 14 | ↔ | 1.05 (0,95–1,17) | 1.06 (0,99–1,14) | 1.08 (0,98–1,19) |
| Maraviroc (se co-somministrato con darunavir/ritonavir) † | 150/600/100 mg due volte al giorno | 10 | ↔ | 1.08 (0,98–1,20) | 1.00 (0,86–1,15) | 0,81 (0,65–1,01) |
| Co-somministrazione con inibitori del trasferimento del filamento dell'integrasi | ||||||
| Raltegravir | 400 mg due volte al giorno | 19 | ↔ | 1.04 (0,97–1,12) | 1.10 (1.03–1.16) | 1.17 (1.10–1.26) |
| Co-somministrazione con altri farmaci | ||||||
| Artemetere/lumefantrina | 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore | 14 | ↔ | 1.11 (1.06–1.17) | 1.10 (1.06–1.15) | 1.08 (1.04–1.14) |
| atorvastatina | 40 mg una volta al giorno | 16 | ↔ | 0,97 (0,93–1,02) | 1.02 (0,97–1,07) | 1.10 (1.02–1.19) |
| claritromicina | 500 mg due volte al giorno | quindici | ↑ | 1.46 (1.38–1.56) | 1.42 (1.34–1.50) | 1.46 (1.36–1.58) |
| Fluconazolo | 200 mg una volta al giorno al mattino | 16 | ↑ | 1.75 (1.60–1.91) | 1.86 (1.73–2.00) | 2.09 (1.90–2.31) |
| omeprazolo | 40 mg una volta al giorno | 18 | ↑ | 1.17 (0,96–1,43) | 1.41 (1.22–1.62) | N / A. |
| Paroxetina | 20 mg una volta al giorno | 16 | ↔ | 1.05 (0,96–1,15) | 1.01 (0,93–1,10) | 1.07 (0,98–1,17) |
| ranitidina | 150 mg due volte al giorno | 18 | ↓ | 0,94 (0,75–1,17) | 0,86 (0,76–0,97) | N / A. |
| Rifabutina | 300 mg una volta al giorno | 12 | ↓ | 0,63 (0,53–0,74) | 0,63 (0,54–0,74) | 0,65 (0,56–0,74) |
| Voriconazolo | 200 mg due volte al giorno | 16 | ↑ | 1.26 (1.16–1.38) | 1.36 (1.25–1.47) | 1.52 (1.41–1.64) |
| Farmaco co-somministrato | Dose/Programma del farmaco co-somministrato | N | Esposizione | Rapporto medio diFarmaco co-somministrato Parametri farmacocinetici IC 90%; Nessun effetto = 1,00 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | UAC | Cmin | ||||
| CI = intervallo di confidenza; N = numero di soggetti con dati; N.A. = non disponibile; ↑ = aumento; ↓ = diminuzione; ↔ = nessun cambiamento | ||||||
| Co-somministrazione con inibitori della proteasi dell'HIV (PI) | ||||||
| Atazanavir | 400 mg una volta al giorno | 14 | ↓ | 0,97 (0,73–1,29) | 0,83 (0,63–1,09) | 0,53 (0,38–0,73) |
| Atazanavir/ritonavir | 300/100 mg una volta al giorno | 13 | ↓ | 0,97 (0,89–1,05) | 0,86 (0,79–0,93) | 0,62 (0,55–0,71) |
| Atazanavir/ritonavir * | 300/100 mg una volta al giorno | venti | ↓ | 0,96 (0,80–1,16) | 0,96 (0,76–1,22) | 0,82 (0,55–1,22) |
| Darunavir/ritonavir | 600/100 mg due volte al giorno | quindici | ↔ | 1.11 (1.01–1.22) | 1.15 (1.05–1.26) | 1.02 (0,90–1,17) |
| Fosamprenavir/ritonavir | 700/100 mg due volte al giorno | 8 | ↑ | 1.62 (1.47–1.79) | 1.69 (1.53–1.86) | 1.77 (1.39–2.25) |
| Lopinavir/ritonavir (tavoletta) | 400/100 mg due volte al giorno | 16 | ↔ | 0,89 (0,82–0,96) | 0,87 (0,83–0,92) | 0,80 (0,73–0,88) |
| Saquinavir/ritonavir | 1000/100 mg due volte al giorno | quindici | ↔ | 1.00 (0,70–1,42) | 0,95 (0,64–1,42) | 0,80 (0,46–1,38) |
| Tipranavir/ritonavir | 500/200 mg due volte al giorno | 19 | ↑ | 1.14 (1.02–1.27) | 1.18 (1.03–1.36) | 1.24 (0,96–1,59) |
| Co-somministrazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) | ||||||
| Didanosina | 400 mg una volta al giorno | 14 | ↔ | 0,91 (0,58–1,42) | 0,99 (0,79–1,25) | N / A. |
| Tenofovir disoproxil fumarato | 300 mg una volta al giorno | 19 | ↔ | 1.15 (1.04–1.27) | 1.15 (1.09–1.21) | 1.19 (1.13–1.26) |
| Co-somministrazione con antagonisti CCR5 | ||||||
| Maraviroc | 300 mg due volte al giorno | 14 | ↓ | 0,40 (0,28–0,57) | 0,47 (0,38–0,58) | 0,61 (0,53–0,71) |
| Maraviroc (se co-somministrato con darunavir/ritonavir) † | 150/600/100 mg due volte al giorno | 10 | ↑ | 1.77 (1.20–2.60) | 3.10 (2.57–3.74) | 5.27 (4.51–6.15) |
| Co-somministrazione con inibitori del trasferimento del filamento dell'integrasi | ||||||
| Dolutegravir | 50 mg una volta al giorno | 16 | ↓ | 0,48 (da 0,43 a 0,54) | 0,29 (da 0,26 a 0,34) | 0.12 (da 0,09 a 0,16) |
| Dolutegravir (se co-somministrato con darunavir/ritonavir) | 50 mg una volta al giorno + 600/100 mg due volte al giorno | 9 | ↓ | 0,88 (da 0,78 a 1,00) | 0,75 (da 0,69 a 0,81) | 0,63 (da 0,52 a 0,76) |
| Dolutegravir (se co-somministrato con lopinavir/ritonavir | 50 mg una volta al giorno + 400/100 mg due volte al giorno | 8 | ↔ | 1.07 (da 1,02 a 1,13) | 1.11 (da 1,02 a 1,20) | 1.28 (da 1,13 a 1,45) |
| Raltegravir | 400 mg due volte al giorno | 19 | ↓ | 0,89 (0,68–1,15) | 0,90 (0,68–1,18) | 0,66 (0,34–1,26) |
| Co-somministrazione con altri farmaci | ||||||
| Artemetere | 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore | quindici | ↓ | 0,72 (0,55–0,94) | 0,62 (0,48–0,80) | 0,82 (0,67–1,01) |
| Diidroartemisinina | quindici | ↓ | 0,84 (0,71–0,99) | 0,85 (0,75–0,97) | 0,83 (0,71–0,97) | |
| Lumefantrina | ||||||
| quindici | ↓ | 1.07 (0,94–1,23) | 0,87 (0,77–0,98) | 0,97 (0,83–1,15) | ||
| atorvastatina | 40 mg una volta al giorno | 16 | ↓ | 1.04 (0,84–1,30) | 0,63 (0,58–0,68) | N / A. |
| 2-idrossi-atorvastatina | 16 | ↑ | 1.76 (1.60–1.94) | 1.27 (1.19–1.36) | N / A. | |
| Buprenorfina | Regime posologico individuale che varia da 4/1 mg a 16/4 mg una volta al giorno | 16 | ↓ | 0,89 (0,76–1,05) | 0,75 (0,66–0,84) | 0,60 (0,52–0,68) |
| Norbuprenorfina | 16 | ↔ | 1.08 (0,95–1,23) | 0,88 (0,81–0,96) | 0,76 (0,67–0,87) | |
| claritromicina | 500 mg due volte al giorno | quindici | ↓ | 0,66 (0,57–0,77) | 0,61 (0,53–0,69) | 0,47 (0,38–0,57) |
| 14-idrossi-claritromicina | quindici | ↑ | 1.33 (1.13–1.56) | 1.21 (1.05–1.39) | 1.05 (0,90–1,22) | |
| Digossina | 0,5 mg in dose singola | 16 | ↑ | 1.19 (0,96–1,49) | 1.18 (0,90–1,56) | N / A. |
| Etinilestradiolo | 0,035 mg una volta al giorno | 16 | ↑ | 1.33 (1.21–1.46) | 1.22 (1.13–1.31) | 1.09 (1.01–1.18) |
| Noretindrone | 1 mg una volta al giorno | 16 | ↔ | 1.05 (0,98–1,12) | 0,95 (0,90–0,99) | 0,78 (0,68–0,90) |
| Fluconazolo | 200 mg una volta al giorno al mattino | quindici | ↔ | 0,92 (0,85–1,00) | 0,94 (0,88–1,01) | 0,91 (0,84–0,98) |
| R(-) Metadone | Regime di dosaggio individuale compreso tra 60 e 130 mg/die | 16 | ↔ | 1.02 (0,96–1,09) | 1.06 (0,99–1,13) | 1.10 (1.02–1.19) |
| S(+) Metadone | 16 | ↔ | 0,89 (0,83–0,97) | 0,89 (0,82–0,96) | 0,89 (0,81–0,98) | |
| Paroxetina | 20 mg una volta al giorno | 16 | ↔ | 1.06 (0,95–1,20) | 1.03 (0,90–1,18) | 0,87 (0,75–1,02) |
| Rifabutina | 300 mg una volta al giorno | 12 | ↓ | 0,90 (0,78–1,03) | 0,83 (0,75–0,94) | 0,76 (0,66–0,87) |
| 25-IL-desacetilrifabutina | 300 mg una volta al giorno | 12 | ↓ | 0,85 (0,72–1,00) | 0,83 (0,74–0,92) | 0,78 (0,70–0,87) |
| Sildenafil | 50 mg in dose singola | quindici | ↓ | 0,55 (0,40–0,75) | 0,43 (0,36–0,51) | N / A. |
| N-desmetil-sildenafil | quindici | ↓ | 0,75 (0,59–0,96) | 0,59 (0,52–0,68) | N / A. | |
| Voriconazolo | 200 mg due volte al giorno | 14 | ↑ | 0,95 (0,75–1,21) | 1.14 (0,88–1,47) | 1.23 (0,87–1,75) |
Microbiologia
Meccanismo di azione
L'etravirina è un NNRTI dell'HIV-1. L'etravirina si lega direttamente alla trascrittasi inversa (RT) e blocca le attività della DNA polimerasi RNA-dipendenti e DNA-dipendenti causando un'interruzione del sito catalitico dell'enzima. L'etravirina non inibisce le DNA polimerasi α, β e γ umane.
Attività antivirale nella coltura cellulare
L'etravirina ha mostrato attività contro ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV-1 wild-type in linee cellulari T acutamente infette, cellule mononucleate del sangue periferico umano e monociti/macrofagi umani con EC medianacinquantavalori compresi tra 0,9 e 5,5 nM (ovvero da 0,4 a 2,4 ng/mL). Etravirina ha dimostrato attività antivirale nella coltura cellulare contro un ampio pannello di isolati di HIV-1 gruppo M (sottotipo A, B, C, D, E, F, G) con ECcinquantavalori compresi tra 0,29 e 1,65 nM ed ECcinquantavalori compresi tra 11,5 e 21,7 nM rispetto agli isolati primari del gruppo O. L'etravirina non ha mostrato antagonismo quando studiata in combinazione con i seguenti farmaci antiretrovirali: gli NNRTI delavirdina, efavirenz e nevirapina; gli N(t)RTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina; i PI amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e tipranavir; l'inibitore di fusione gp41 ENF; l'inibitore del trasferimento del filamento dell'integrasi raltegravir e l'antagonista del co-recettore CCR5 maraviroc.
Resistenza
Nella coltura cellulare
I ceppi resistenti all'etravirina sono stati selezionati in colture cellulari provenienti da HIV-1 wild-type di diverse origini e sottotipi, nonché HIV-1 resistente agli NNRTI. Lo sviluppo di una ridotta suscettibilità all'etravirina richiedeva tipicamente più di una sostituzione nella trascrittasi inversa di cui le seguenti sono state osservate più frequentemente: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C e M230I.
per quanto tempo wellbutrin funziona?
In soggetti con esperienza di trattamento
Negli studi di fase 3 TMC125-C206 e TMC125-C216, le sostituzioni che si sono sviluppate più comunemente nei soggetti con fallimento virologico alla settimana 48 al regime contenente Intelence sono state V179F, V179I e Y181C che di solito sono emerse in uno sfondo di più altre resistenze NNRTI -sostituzioni associate. In tutti gli studi condotti con Intelence in soggetti infetti da HIV-1, sono emerse più comunemente le seguenti sostituzioni: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y. Altre sostituzioni associate alla resistenza agli NNRTI emerse durante il trattamento con etravirina in meno del 10% degli isolati di fallimento virologico includevano K101E/H/P, K103N/R, V106I/M, V108I, Y181I, Y188L, V189I, G190S/C, N348I e R356K. L'emergere di sostituzioni NNRTI sul trattamento con etravirina ha contribuito a una diminuzione della suscettibilità all'etravirina con una variazione mediana della suscettibilità all'etravirina di 40 volte rispetto al riferimento e una variazione mediana della piega di 6 volte rispetto al basale.
Resistenza incrociata
È stata osservata una resistenza crociata tra gli NNRTI. Dopo il fallimento virologico con un regime contenente etravirina è prevista una resistenza crociata a delavirdina, efavirenz e/o nevirapina. È probabile che il fallimento virologico in un regime contenente rilpivirina con sviluppo di resistenza alla rilpivirina determini una resistenza crociata all'etravirina (vedi Soggetti naïve al trattamento con infezione da HIV-1 negli studi di fase 3 per EDURANT (rilpivirina) sotto). È stata osservata resistenza crociata all'etravirina dopo fallimento virologico in un regime contenente doravirina con sviluppo di resistenza alla doravirina. Alcuni virus resistenti agli NNRTI sono sensibili all'etravirina, ma i test genotipici e fenotipici dovrebbero guidare l'uso dell'etravirina (vedi Genotipo/fenotipo di base e analisi dei risultati virologici sotto).
Virus mutante NNRTI diretto dal sito
L'etravirina ha mostrato attività antivirale contro 55 su 65 ceppi di HIV-1 (85%) con sostituzioni di singoli amminoacidi nelle posizioni RT associate alla resistenza agli NNRTI, incluso il K103N più comunemente riscontrato. Le sostituzioni di singoli amminoacidi associate a una riduzione della suscettibilità all'etravirina superiore a 3 volte erano K101A, K101P, K101Q, E138G, E138Q, Y181C, Y181I, Y181T, Y181V e M230L e, di queste, le riduzioni maggiori sono state Y181I (13 -cambiamento di piega in ECcinquantavalore) e Y181V (variazione di 17 volte in ECcinquantavalore). I ceppi mutanti contenenti una singola sostituzione associata alla resistenza NNRTI (K101P, K101Q, E138Q o M230L) presentavano una resistenza crociata tra etravirina ed efavirenz. La maggior parte (39 su 61; 64%) dei virus mutanti NNRTI con 2 o 3 sostituzioni di amminoacidi associate alla resistenza agli NNRTI avevano una ridotta suscettibilità all'etravirina (cambiamento di piega maggiore di 3). I livelli più elevati di resistenza all'etravirina sono stati osservati per l'HIV-1 che ospitava una combinazione di sostituzioni V179F + Y181C (cambio di 187 volte), V179F + Y181I (cambio di 123 volte) o V179F + Y181C + F227C (cambio di 888 volte) .
Isolati clinici
Etravirina ha mantenuto una variazione di piega inferiore o uguale a 3 contro il 60% di 6171 isolati clinici resistenti agli NNRTI. Nello stesso pannello, la proporzione di isolati clinici resistenti a delavirdina, efavirenz e/o nevirapina (definita come una variazione di piega al di sopra dei rispettivi valori di cutoff biologico nel dosaggio) era rispettivamente del 79%, 87% e 95%. In TMC125-C206 e TMC125-C216, il 34% degli isolati al basale presentava una ridotta suscettibilità all'etravirina (variazione di piega maggiore di 3) e il 60%, 69% e 78% di tutti gli isolati al basale erano resistenti a delavirdina, efavirenz e nevirapina, rispettivamente. Dei soggetti che hanno ricevuto etravirina ed erano falliti virologici in TMC125-C206 e TMC125-C216, il 90%, 84% e 96% degli isolati virali ottenuti al momento del fallimento del trattamento erano resistenti rispettivamente a delavirdina, efavirenz e nevirapina.
Soggetti naïve al trattamento con infezione da HIV-1 negli studi di fase 3 per EDURANT (Rilpivirina)
Al momento non sono disponibili dati clinici sull'uso di etravirina in soggetti che hanno manifestato fallimento virologico in regime contenente rilpivirina. Tuttavia, nel programma di sviluppo clinico per adulti con rilpivirina, è stata riscontrata una resistenza crociata fenotipica tra rilpivirina ed etravirina. Nelle analisi aggregate degli studi clinici di fase 3 per rilpivirina, 38 soggetti con fallimento virologico di rilpivirina avevano evidenza di ceppi di HIV-1 con resistenza genotipica e fenotipica a rilpivirina. Di questi soggetti, l'89% (34 soggetti) degli isolati di fallimento virologico erano resistenti in modo crociato a etravirina sulla base dei dati fenotipici. Di conseguenza, si può dedurre che una resistenza crociata all'etravirina è probabile dopo il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza alla rilpivirina. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di EDURANT (rilpivirina) per ulteriori informazioni.
Genotipo/fenotipo di base e analisi dei risultati virologici
In TMC125-C206 e TMC125-C216, la presenza al basale delle sostituzioni L100I, E138A, I167V, V179D, V179F, Y181I, Y181V o G190S era associata a una ridotta risposta virologica all'etravirina. Ulteriori sostituzioni associate a una ridotta risposta virologica all'etravirina in presenza di 3 o più ulteriori sostituzioni NNRTI definite da IAS-USA nel 2008 includono A98G, K101H, K103R, V106I, V179T e Y181C. La presenza di K103N, che era la sostituzione NNRTI più prevalente in TMC125-C206 e TMC125-C216 al basale, non ha influenzato la risposta nel braccio Intelence. Complessivamente, i tassi di risposta all'etravirina sono diminuiti con l'aumento del numero di sostituzioni NNRTI al basale (mostrato come percentuale di soggetti che hanno raggiunto una carica virale inferiore a 50 copie plasmatiche di HIV RNA/mL alla settimana 48) (Tabella 10).
| ENF: enfuvirtide | ||
| ||
| # Sostituzioni NNRTI definite da IAS-USA * | Etravirina N=561 | |
| ENF riutilizzato/non utilizzato | ancora NFE | |
| Tutte le gamme | 61% (254/418) | 76% (109/143) |
| 0 | 68% (52/76) | 95% (20/21) |
| uno | 67% (72/107) | 77% (24/31) |
| Due | 64% (75/118) | 86% (38/44) |
| 3 | 55% (36/65) | 62% (16/26) |
| ≧ 4 | 37% (19/52) | 52% (21/11) |
| Placebo N=592 | ||
| Tutte le gamme | 34% (147/435) | 59% (93/157) |
I tassi di risposta valutati dal fenotipo di etravirina al basale sono mostrati nella Tabella 11. Questi gruppi di fenotipi al basale si basano sulle popolazioni di soggetti selezionati in TMC125-C206 e TMC125-C216 e non intendono rappresentare punti di suscettibilità clinica definitivi per Intelence. I dati vengono forniti per fornire ai medici informazioni sulla probabilità di successo virologico in base alla suscettibilità pre-trattamento all'etravirina in pazienti precedentemente trattati.
| ENF: enfuvirtide | |||
| |||
| Cambia piega | Etravirina N=559 | ||
| ENF riutilizzato/non utilizzato | ancora NFE | Intervallo di risposta clinica | |
| Tutte le gamme | 61% (253/416) | 76% (109/143) | Risposta generale |
| 0–3 | 69% (188/274) | 83% (75/90) | Superiore alla risposta complessiva |
| > 3–13 | 50% (39/78) | 66% (25/38) | Inferiore alla risposta complessiva |
| > 13 | 41% (26/64) | 60% (9/15) | Inferiore alla risposta complessiva |
| Placebo N=583 | |||
| Tutte le gamme | 34% (145/429) | 60% (92/154) |
La proporzione di responder virologici (carica virale inferiore a 50 copie di HIV-1 RNA/mL) rispetto al punteggio di suscettibilità fenotipica (PSS) della terapia di base, inclusa ENF, è mostrata nella Tabella 12.
| PS * | Intelligenza + BR N=559 | Placebo + BR N=586 |
|---|---|---|
| ||
| 0 | 43% (40/93) | 5% (5/95) |
| uno | 61% (125/206) | 28% (64/226) |
| Due | 77% (114/149) | 59% (97/165) |
| ≧ 3 | 75% (83/111) | 72% (72/100) |
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi
Etravirina è stato valutato per il potenziale cancerogeno mediante somministrazione orale di sonda gastrica a topi e ratti fino a circa 104 settimane. Dosi giornaliere di 50, 200 e 400 mg/kg sono state somministrate ai topi e dosi di 70, 200 e 600 mg/kg sono state somministrate ai ratti nel periodo iniziale di circa 41-52 settimane. Le dosi alte e medie sono state successivamente aggiustate a causa della tollerabilità e ridotte del 50% nei topi e dal 50 al 66% nei ratti per consentire il completamento degli studi. Nello studio sui topi, nelle femmine trattate sono stati osservati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza del carcinoma epatocellulare e dell'incidenza di adenomi o carcinomi epatocellulari combinati. Nello studio sui ratti, non sono stati osservati aumenti statisticamente significativi nei risultati del tumore in nessuno dei due sessi. La rilevanza di questi risultati di tumore al fegato nei topi per l'uomo non è nota. A causa della tollerabilità della formulazione in questi studi sui roditori, le esposizioni sistemiche massime al farmaco raggiunte alle dosi testate sono state inferiori a quelle nell'uomo alla dose clinica (400 mg/die), con rapporti AUC animali vs. umani pari a 0,6 volte (topi ) e da 0,2 a 0,7 volte (ratti).
Mutagenesi
Etravirina è risultata negativa al testin vitroSaggio di mutazione inversa di Ames,in vitrotest di aberrazione cromosomica nei linfociti umani ein vitrosaggio di clastogenicità del linfoma murino, testato in assenza e presenza di un sistema di attivazione metabolica. L'etravirina non ha indotto danni cromosomici nelabitaretest del micronucleo nei topi.
Compromissione della fertilità
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce quando etravirina è stata testata nei ratti a dosi materne fino a 500 mg/die, con conseguente esposizione sistemica al farmaco fino alla dose umana raccomandata (400 mg/die).
Studi clinici
Soggetti adulti con esperienza di trattamento
L'efficacia clinica di Intelence è derivata dall'analisi dei dati a 48 settimane di 2 studi clinici di Fase 3 in corso, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, TMC125-C206 e TMC125-C216 (DUET-1 e DUET-2) in soggetti con 1 o più sostituzioni associate alla resistenza NNRTI. Queste prove sono identiche nella progettazione e i risultati seguenti sono dati aggregati delle due prove.
TMC125-C206 e TMC125-C216 sono studi di fase 3 progettati per valutare la sicurezza e l'attività antiretrovirale di Intelence in combinazione con un regime di base (BR) rispetto al placebo in combinazione con un BR. I soggetti eleggibili erano soggetti con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento con HIV-1 RNA plasmatico maggiore di 5000 copie/mL durante un regime antiretrovirale per almeno 8 settimane. Inoltre, i soggetti avevano 1 o più sostituzioni associate alla resistenza NNRTI allo screening o da una precedente analisi genotipica e 3 o più delle seguenti sostituzioni PI primarie allo screening: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S o L90M. La randomizzazione è stata stratificata in base all'uso previsto di ENF nel BR, all'uso precedente di darunavir/ritonavir e allo screening della carica virale. La risposta virologica è stata definita come HIV-1 RNA inferiore a 50 copie/mL alla settimana 48.
Tutti i soggetti dello studio hanno ricevuto darunavir/ritonavir come parte del loro BR e almeno altri 2 farmaci antiretrovirali selezionati dallo sperimentatore (N[t]RTI con o senza ENF). Dei soggetti trattati con Intelence, il 25,5% ha utilizzato ENF per la prima volta (ancora) e il 20,0% di ENF riutilizzato. Dei soggetti trattati con placebo, il 26,5% utilizzatoancoraENF e il 20,4% di ENF riutilizzato.
Nell'analisi aggregata per TMC125-C206 e TMC125-C216, i dati demografici e le caratteristiche di base erano bilanciati tra il braccio Intelence e il braccio placebo (Tabella 13). La Tabella 13 mostra le caratteristiche demografiche e di base della malattia selezionate dei soggetti nei bracci Intelence e placebo.
| Intelligenza + BR N=599 | Placebo + BR N=604 | |
|---|---|---|
| RAS = sostituzioni associate alla resistenza, BR = regime di base, FC = cambiamento di piega in ECcinquanta | ||
| ||
| Caratteristiche demografiche | ||
| Età media, anni (intervallo) | 46 (18–77) | Quattro cinque (18–72) |
| Sesso | ||
| Maschio | 90,0% | 88,6% |
| Femmina | 10,0% | 11,4% |
| Corsa | ||
| Bianco | 70,1% | 69,8% |
| Nero | 13,2% | 13,0% |
| ispanico | 11,3% | 12,2% |
| asiatico | 1,3% | 0,6% |
| Altro | 4,1% | 4,5% |
| Caratteristiche della malattia di base | ||
| HIV-1 RNA plasmatico mediano al basale (intervallo), log10copie/ml | 4.8 (2.7–6.8) | 4.8 (2.2–6.5) |
| Percentuale di soggetti con carica virale al basale: | ||
| <30,000 copies/mL | 27,5% | 28,8% |
| ≧ 30.000 copie/ml e<100,000 copies/mL | 34,4% | 35,3% |
| ≧ 100.000 copie/ml | 38,1% | 35,9% |
| Conta mediana delle cellule CD4+ al basale (intervallo), cellule/mm3 | 99 (1–789) | 109 (0–912) |
| Percentuale di soggetti con conta delle cellule CD4+ al basale: | ||
| <50 cells/mm3 | 35,6% | 34,7% |
| ≧ 50 cellule/mm3e<200 cells/mm3 | 34,8% | 34,5% |
| ≧ 200 cellule/mm3 | 29,6% | 30,8% |
| Numero mediano (intervallo) di sostituzioni PI primarie * | 4 (0–7) | 4 (0–8) |
| Percentuale di soggetti con precedente uso di NNRTI: | ||
| 0 | 8,2% | 7,9% |
| uno | 46,9% | 46,7% |
| > 1 | 44,9% | 45,4% |
| Percentuale di soggetti con precedente utilizzo dei seguenti NNRTI: | ||
| efavirenz | 70,3% | 72,5% |
| Nevirapina | 57,1% | 58,6% |
| Delavirdina | 13,7% | 12,6% |
| Numero mediano (intervallo) di NNRTI RAS † | Due (0–8) | Due (0–7) |
| Modifica della piega mediana del virus per i seguenti NNRTI: | ||
| Delavirdina | 27.3 | 26.1 |
| efavirenz | 63.9 | 45.4 |
| Etravirina | 1.6 | 1.5 |
| Nevirapina | 74.3 | 74.0 |
| Percentuale di soggetti con precedente uso di un inibitore di fusione | 39,6% | 42,2% |
| Percentuale di soggetti con un punteggio di sensibilità fenotipica (PSS) per la terapia di base ‡ di: | ||
| 0 | 17,0% | 16,2% |
| uno | 36,5% | 38,7% |
| Due | 26,9% | 27,8% |
| ≧ 3 | 19,7% | 17,3% |
L'efficacia alla settimana 48 per i soggetti nei bracci Intelence e placebo per le popolazioni riunite degli studi TMC125-C206 e TMC125-C216 è mostrata nella Tabella 14.
| Intelligenza + BR N=599 | Placebo + BR N=604 | |
|---|---|---|
| BR=regime di base | ||
| Risponditori virologici alla settimana 48 Carica virale<50 HIV-1 RNA copies/mL | 359 (60%) | 232 (38%) |
| Fallimenti virologici alla settimana 48 Carica virale ≧ 50 copie di HIV-1 RNA/mL | 123 (21%) | 201 (33%) |
| Morte | 11 (2%) | 19 (3%) |
| Interruzioni prima della settimana 48: | ||
| a causa di fallimenti virologici | 58 (10%) | 110 (18%) |
| a causa di eventi avversi | 31 (5%) | 14 (2%) |
| per altri motivi | 17 (3%) | 28 (5%) |
Alla settimana 48, il 70,8% dei soggetti trattati con Intelence ha raggiunto un RNA dell'HIV-1 inferiore a 400 copie/mL rispetto al 46,4% dei soggetti trattati con placebo. La diminuzione media dell'HIV-1 RNA plasmatico dal basale alla settimana 48 è stata di -2,23 log10copie/mL per i soggetti trattati con Intelence e -1,46 log10copie/mL per i soggetti trattati con placebo. L'aumento medio della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale per i soggetti trattati con Intelence era di 96 cellule/mm33e 68 cellule/mm3per i soggetti trattati con placebo.
Della popolazione in studio che ha riutilizzato o non ha utilizzato ENF, il 57,4% dei soggetti trattati con Intelence e il 31,7% dei soggetti trattati con placebo ha raggiunto un RNA dell'HIV-1 inferiore a 50 copie/mL. Della popolazione in studio che utilizza ENFancora,Il 67,3% dei soggetti trattati con Intelence e il 57,2% dei soggetti trattati con placebo ha raggiunto un RNA dell'HIV-1 inferiore a 50 copie/mL.
Eventi CDC di categoria C emergenti dal trattamento si sono verificati nel 4% dei soggetti trattati con Intelence e nell'8,4% dei soggetti trattati con placebo.
Lo studio TMC125-C227 era uno studio randomizzato, esplorativo, con controllo attivo, in aperto, di fase 2b. I soggetti eleggibili erano soggetti con esperienza di trattamento, naïve a PI con infezione da HIV-1 con evidenza genotipica di resistenza agli NNRTI allo screening o da una precedente analisi genotipica. La risposta virologica è stata valutata in 116 soggetti randomizzati a Intelence (59 soggetti) oa un PI selezionato dallo sperimentatore (57 soggetti), ciascuno con 2 N(t)RTI selezionati dallo sperimentatore. I soggetti trattati con Intelence avevano risposte antivirali più basse associate a una ridotta suscettibilità agli N(t)RTI e a Intelence rispetto ai soggetti di controllo trattati con PI.
Soggetti pediatrici con esperienza di trattamento (da 2 anni a meno di 18 anni di età)
L'efficacia di Intelence per i soggetti pediatrici con esperienza di trattamento si basa su due studi di Fase 2, TMC125-C213 e TMC125-C234/IMPAACT P1090.
Soggetti pediatrici (da 6 anni a meno di 18 anni di età [TMC125-C213])
TMC125-C213, uno studio di Fase 2 a braccio singolo che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Intelence ha arruolato 101 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale di età compresa tra 6 e meno di 18 anni e di peso minimo di 16 anni kg. I soggetti eleggibili per questo studio erano in regime antiretrovirale con HIV-1 RNA plasmatico confermato di almeno 500 copie/mL e suscettibilità virale a Intelence allo screening.
L'HIV-1 RNA plasmatico mediano al basale era 3,9 log10copie/mL e la conta mediana delle cellule CD4+ al basale era 385 × 106cellule/mm3.
Alla settimana 24, il 52% dei soggetti aveva HIV-1 RNA inferiore a 50 copie per ml. La percentuale di soggetti con HIV-1 RNA inferiore a 400 copie/mL era del 67%. L'aumento medio della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale era 112 × 106cellule/mm3.
Soggetti pediatrici (da 2 anni a meno di 6 anni di età [TMC125-C234/IMPAACT P1090])
TMC125-C234/IMPAACT P1090 è uno studio di fase 1/2 che valuta la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Intelence in 20 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale di età compresa tra 2 anni e meno di 6 anni. Lo studio ha arruolato soggetti che avevano avuto fallimento virologico in un regime di trattamento antiretrovirale dopo almeno 8 settimane di trattamento, o che avevano interrotto il trattamento per almeno 4 settimane. I soggetti arruolati avevano una storia di fallimento virologico durante un regime antiretrovirale, con una carica virale plasmatica di HIV-1 RNA confermata superiore a 1.000 copie/mL e senza evidenza di resistenza fenotipica all'etravirina allo screening.
L'HIV-1 RNA plasmatico mediano al basale era 4,4 log10copie/mL, la conta mediana delle cellule CD4+ al basale era 817,5 × 106cellule/mm3, e la percentuale mediana di CD4+ al basale era del 28%.
È stata valutata la risposta virologica, definita come il raggiungimento di una carica virale plasmatica inferiore a 400 copie/mL di HIV-1 RNA.
Il trattamento in studio includeva etravirina più un regime di base ottimizzato di farmaci antiretrovirali. Oltre a etravirina, tutti i 20 soggetti hanno ricevuto un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir in combinazione con 1 o 2 NRTI (n=14) e/o in combinazione con un inibitore dell'integrasi (n=7).
Al momento dell'analisi della Settimana 24, diciassette soggetti avevano completato almeno 24 settimane di trattamento o interrotto prima. Alla settimana 24, la proporzione di soggetti con meno di 400 copie di HIV-1 RNA/mL era dell'88% (15/17) e la proporzione di soggetti con meno di 50 copie di HIV-1 RNA/mL era del 50% (7/ 14), per coloro che hanno dati disponibili. La variazione mediana dell'HIV-1 RNA plasmatico dal basale alla settimana 24 è stata di -2,14 log10copie/ml. L'aumento mediano della conta delle cellule CD4+ e l'aumento percentuale mediano dei CD4+ rispetto al basale erano 298 × 106cellule/mm3e 5%, rispettivamente.
Modalità di fornitura/stoccaggio e manipolazione
Le compresse di Intelence da 25 mg sono fornite in compresse di colore da bianco a biancastro, ovali, con linea di frattura contenenti 25 mg di etravirina. Ogni compressa è impressa con 'TMC' su un lato.
Le compresse di Intelence da 100 mg sono fornite come compresse ovali di colore da bianco a biancastro contenenti 100 mg di etravirina. Su ogni compressa è inciso 'TMC125' su un lato e '100' sull'altro lato.
Le compresse di Intelence da 200 mg sono fornite in compresse di colore da bianco a biancastro, biconvesse, oblunghe contenenti 200 mg di etravirina. Su ogni compressa è inciso 'T200' su un lato.
I tablet Intelence sono confezionati in flaconi nella seguente configurazione:
- Compresse da 25 mg: flaconi da 120 (NDC 59676-572-01). Ogni bottiglia contiene 2 sacchetti di essiccante.
- Compresse da 100 mg: flaconi da 120 (NDC 59676-570-01). Ogni flacone contiene 3 sacchetti di essiccante.
- Compresse da 200 mg: flaconi da 60 (NDC 59676-571-01). Ogni flacone contiene 3 sacchetti di essiccante.
Conservare le compresse Intelence a 25°C (77°F); con escursioni consentite da 15° a 30°C (da 59° a 86°F) [vedi temperatura ambiente controllata USP]. Conservare nella bottiglia originale. Tenere la bottiglia ben chiusa per proteggerla dall'umidità. Non rimuovere le buste di essiccante.
Informazioni di consulenza per il paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Informazioni sul paziente).
Amministrazione
Consigliare ai pazienti di assumere Intelence dopo un pasto due volte al giorno secondo un programma di dosaggio regolare, poiché le dosi dimenticate possono causare lo sviluppo di resistenza. Il tipo di alimento non pregiudica l'esposizione a etravirina. Informare i pazienti di non assumere una dose di Intelence superiore o inferiore a quella prescritta o di interrompere la terapia con Intelence senza consultare il proprio medico. Intelence deve essere sempre utilizzato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali[vedere Dosaggio e somministrazione (2.4) ].
Consigliare ai pazienti di deglutire le compresse Intelence intere con un liquido come l'acqua. Istruire i pazienti a non masticare le compresse. I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse Intelence intere possono disperdere le compresse in acqua. Il paziente deve essere istruito a fare quanto segue:
- posizionare la/e compressa/e in 5 ml (1 cucchiaino) di acqua, o almeno una quantità sufficiente di liquido per coprire il farmaco,
- mescolare bene fino a quando l'acqua appare lattiginosa,
- aggiungere circa 15 ml (1 cucchiaio) di liquido. È possibile utilizzare l'acqua, ma il succo d'arancia o il latte possono migliorare il gusto. I pazienti non devono mettere le compresse nel succo d'arancia o nel latte senza prima aver aggiunto acqua. Evitare l'uso di bevande calde (temperatura maggiore di 104°F [maggiore di 40°C]) o gassate.
- bevi subito il composto,
- sciacquare il bicchiere più volte con succo d'arancia, latte o acqua e ogni volta ingoiare completamente il risciacquo per assicurarsi che il paziente assuma l'intera dose.
Gravi reazioni cutanee
Informare i pazienti che con Intelence sono state segnalate eruzioni cutanee gravi e potenzialmente pericolose per la vita. L'eruzione cutanea è stata segnalata più comunemente nelle prime 6 settimane di terapia. Consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico se sviluppano un'eruzione cutanea. Dire ai pazienti di interrompere immediatamente l'assunzione di Intelence e consultare un medico se sviluppano un'eruzione cutanea associata a uno qualsiasi dei seguenti sintomi poiché potrebbe essere un segno di una reazione più grave come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o una grave ipersensibilità: febbre, sensazione di malessere generale, estrema stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni orali, infiammazione degli occhi, gonfiore del viso, gonfiore degli occhi, delle labbra, della bocca, difficoltà respiratorie e/o segni e sintomi di problemi al fegato (ad es. pelle o bianco degli occhi, urine scure o color tè, feci pallide/movimenti intestinali, nausea, vomito, perdita di appetito o dolore, dolore o sensibilità sul lato destro sotto le costole). I pazienti devono comprendere che se si verifica un'eruzione cutanea grave, saranno attentamente monitorati, verranno prescritti esami di laboratorio e verrà avviata una terapia appropriata[vedere Avvertenze e precauzioni (5.1) ].
Interazioni farmacologiche
L'intelligenza può interagire con molte droghe; pertanto, consigliare ai pazienti di riferire al proprio medico curante l'uso di qualsiasi altro farmaco o prodotto a base di erbe soggetti a prescrizione o senza prescrizione, inclusa l'erba di San Giovanni[vedere Avvertenze e precauzioni (5.2) ].
Sindrome da immunoricostituzione
Consigliare ai pazienti di informare immediatamente il proprio medico di qualsiasi sintomo di infezione, poiché in alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS), segni e sintomi di infiammazione da infezioni precedenti possono manifestarsi subito dopo l'inizio del trattamento anti-HIV[vedere Avvertenze e precauzioni (5.3) ].
Ridistribuzione del grasso
Informare i pazienti che la ridistribuzione o l'accumulo di grasso corporeo può verificarsi in pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale, incluso Intelence, e che la causa e gli effetti a lungo termine sulla salute di queste condizioni non sono noti in questo momento[vedere Avvertenze e precauzioni (5.4) ].
Registro delle gravidanze
Informare le pazienti che esiste un registro delle gravidanze antiretrovirali per monitorare gli esiti fetali delle persone in gravidanza esposte a Intelence[vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1) ].
Allattamento
Istruire le madri con infezione da HIV-1 di non allattare perché l'HIV-1 può essere trasmesso al bambino nel latte materno[vedere Uso in popolazioni specifiche (8.2) ].
Prodotto del Belgio
Prodotto finito fabbricato da:
Janssen Cilag SpA, Latina, Italia
O
Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778
Prodotto per:
Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP, Titusville NJ 08560
© 2008 Janssen Aziende farmaceutiche
| Queste informazioni per il paziente sono state approvate dalla Food and Drug Administration statunitense. | Revisionato luglio 2019 | |||
| INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE | ||||
| Importante: chiedi al tuo medico o al farmacista informazioni sui medicinali che non devono essere assunti con Intelence. Per ulteriori informazioni, consultare la sezione ' Cosa devo dire al mio medico prima di assumere Intelence? ' | ||||
| Cos'è l'Intelligenza? Intelence è un medicinale su prescrizione utilizzato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana-1 (HIV-1) in combinazione con altri medicinali per l'HIV-1, negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni che hanno assunto medicinali per l'HIV-1 in passato . L'HIV-1 è il virus che causa l'AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita). Intelence non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 2 anni. | ||||
| Cosa devo dire al mio medico prima di assumere Intelence? Prima di assumere Intelence, informa il tuo medico di tutte le tue condizioni mediche, incluso se:
Informa il tuo medico di tutti i medicinali che prendi,compresi farmaci da prescrizione e da banco, vitamine e integratori a base di erbe. Alcuni medicinali possono interagire con Intelence. Tieni un elenco dei tuoi medicinali e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ricevi un nuovo medicinale.
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| Come dovrei prendere Intelence?
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| Quali sono i possibili effetti collaterali di Intelence? Intelence può causare gravi effetti collaterali tra cui:
Se si manifesta un'eruzione cutanea con uno dei seguenti sintomi, interrompere l'assunzione di Intelence e chiamare il proprio medico o rivolgersi immediatamente a un medico: | ||||
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| A volte le reazioni allergiche possono colpire gli organi del corpo, come il fegato. Chiama subito il tuo medico se hai uno dei seguenti segni o sintomi di problemi al fegato: | ||||
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Gli effetti collaterali più comuni di Intelence negli adulti includono eruzione cutanea, intorpidimento, formicolio o dolore alle mani o ai piedi. Gli effetti collaterali più comuni di Intelence nei bambini includono eruzioni cutanee e diarrea. antibiotici per un'infezione dentale Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Intelence. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088. | ||||
| Come devo conservare Intelence?
Tenere Intelence e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini. | ||||
| Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Intelence Talvolta i medicinali vengono prescritti per scopi diversi da quelli elencati in un foglio informativo per il paziente. Non utilizzare Intelence per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Intelence ad altre persone, anche se hanno i tuoi stessi sintomi. Potrebbe danneggiarli. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su Intelence scritte per gli operatori sanitari. | ||||
| Quali sono gli ingredienti di Intelence? Principio attivo:etravirina. Le compresse di Intelence da 25 mg e 100 mg contengono i seguenti ingredienti inattivi:biossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato e cellulosa microcristallina. Le compresse di Intelence da 200 mg contengono i seguenti ingredienti inattivi:biossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e cellulosa microcristallina silicizzata. Prodotto del Belgio Per ulteriori informazioni, chiamare Janssen Products, LP al numero 1-800-526-7736. | ||||
PANNELLO ESPOSITIVO PRINCIPALE - Etichetta flacone compressa da 100 mg
120 compresse
NDC59676-570-01
Intelligenza®
compresse (etravirina).
100 mg
Ogni compressa contiene
100 mg di etravirina.
Solo RX
janssen
AVVISO: Scopri i medicinali che
NON dovrebbe essere preso con Intelence®
dal tuo medico.
PANNELLO ESPOSITIVO PRINCIPALE - Etichetta Flacone Compressa da 200 mg
60 compresse
NDC59676-571-01
Intelligenza®
compresse (etravirina).
200 mg
Ogni compressa contiene
200 mg di etravirina.
Solo RX
janssen
AVVISO: Scopri i medicinali che
NON dovrebbe essere preso con Intelence®
dal tuo medico.
PANNELLO ESPOSITIVO PRINCIPALE - Etichetta Flacone Compressa da 25 mg
120 compresse
NDC59676-572-01
Intelligenza®
compresse (etravirina).
25 mg
Ogni compressa contiene 25 mg di etravirina.
Solo RX
AVVISO: Scopri i medicinali che
NON dovrebbe essere preso con Intelence®
dal tuo medico.
| Intelligenza compressa di etravirina | |||||||||||||||
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| Intelligenza compressa di etravirina | |||||||||||||||
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| Intelligenza compressa di etravirina | |||||||||||||||
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| Etichettatrice -Janssen Products LP (804684207) |
| Istituzione | |||
| Nome | Indirizzo | ID/FEI | Operazioni |
| Janssen Pharmaceutica NV | 400345889 | FABBRICAZIONE API (59676-570, 59676-571, 59676-572), ANALISI (59676-570, 59676-571, 59676-572) |
| Istituzione | |||
| Nome | Indirizzo | ID/FEI | Operazioni |
| Janssen Cilag SpA | 542797928 | FABBRICAZIONE(59676-570, 59676-571, 59676-572), ANALISI(59676-570, 59676-571, 59676-572) |
| Istituzione | |||
| Nome | Indirizzo | ID/FEI | Operazioni |
| Janssen Pharmaceutica NV | 370005019 | ANALISI(59676-570, 59676-571, 59676-572) |
| Istituzione | |||
| Nome | Indirizzo | ID/FEI | Operazioni |
| Johnson e Johnson Private Limited | 677603030 | ANALISI(59676-570, 59676-571, 59676-572) |
| Istituzione | |||
| Nome | Indirizzo | ID/FEI | Operazioni |
| Janssen Pharmaceuticals, Inc | 063137772 | ANALISI(59676-570, 59676-571, 59676-572) |
| Istituzione | |||
| Nome | Indirizzo | ID/FEI | Operazioni |
| JANSSEN ORTHO LLC | 805887986 | FABBRICAZIONE(59676-571), ANALISI(59676-571) |
